一、化療的歷史與發(fā)展歷程
1、第一代化療藥物
1943年氮芥被用于治療淋巴瘤成為近代腫瘤化療的開端,成為第一個(gè)里程碑。
1948年氨甲蝶呤出現(xiàn),1955年長春花堿類用于臨床。
1957年環(huán)磷酰胺和氟尿嘧啶用于臨床,成為第二個(gè)里程牌。
2、第二代化療藥物
1967年阿霉素出現(xiàn),1969年順鉑被發(fā)現(xiàn),并于1970年代進(jìn)入臨床,成為第三個(gè)里程碑。
3、第三代化療藥物
1966年依托泊苷出現(xiàn),1982年紫杉醇進(jìn)入臨床。
吉西他濱、多西他賽、伊利替康、奧沙利鉑相繼進(jìn)入臨床。
二、化療藥物的分類和作用機(jī)制
1、分類
通??梢詮囊韵聝煞矫鎭矸诸悾?span>一是根據(jù)藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)和來源,二是根據(jù)抗腫瘤作用的生化機(jī)制。
根據(jù)藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)和來源,可以將化療藥物分為:
烷化劑:環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺、亞硝脲類、絲裂霉素等
抗代謝類藥物:氨甲蝶呤、5-Fu、阿糖胞苷、吉西他濱、卡培他濱等
抗腫瘤抗生素:蒽環(huán)類、博來霉素等
抗腫瘤的植物類藥物:長春堿類、紫杉醇類等
激素:腎上腺皮質(zhì)激素、雌激素、雄激素及其拮抗藥
雜類:鉑類和酶
根據(jù)抗腫瘤作用的生化機(jī)制,可以將化療藥物分為:
干擾核酸生物合成的藥物
直接影響DNA結(jié)構(gòu)與功能的藥物
干擾轉(zhuǎn)錄過程和阻止RNA合成的藥物
干擾蛋白質(zhì)合成與功能的藥物
影響激素平衡的藥物
圖1 化療藥物的藥理機(jī)制
2、作用機(jī)制
談到化療藥物的作用機(jī)制,首先需要引入細(xì)胞周期的概念。細(xì)胞周期是指由親代細(xì)胞分裂結(jié)束到子代細(xì)胞分裂結(jié)束所經(jīng)歷的過程,可分為四個(gè)階段:
G1期,即DNA合成前期,指從有絲分裂完成到DNA復(fù)制之前的間歇時(shí)間,這一時(shí)期主要合成RNA和核糖體。
S期,即DNA合成期,指DNA完成合成倍增與復(fù)制的時(shí)期,這一時(shí)期主要合成DNA、蛋白和酶。
G2期,即DNA合成后期,指DNA復(fù)制完成到再次有絲分裂開始之前的一段時(shí)期,這一時(shí)期主要合成RNA和微管蛋白,是有絲分裂的準(zhǔn)備期。
M期,即有絲分裂期,這一時(shí)期是細(xì)胞分裂的連續(xù)過程。
G0期,即靜止期,這一時(shí)期細(xì)胞長期處于靜止的非增殖狀態(tài),在G1期明顯延長時(shí)出現(xiàn)。
周期特異性藥物:對處于細(xì)胞分裂周期中某一特定時(shí)相的腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生殺傷作用的抗癌藥物稱為周期特異性藥物。代表性藥物有5-Fu、培美曲塞、阿糖胞苷和替吉奧等(S期)長春瑞濱、紫杉醇、依托泊苷等(M期)博來霉素(G2期)。
周期非特異性藥物,對處于細(xì)胞分裂周期中任一時(shí)相(包括G0期)的腫瘤細(xì)胞均有殺傷作用的抗癌藥物稱為周期非特異性藥物。代表性藥物有鉑類、環(huán)磷酰胺、阿霉素等。
周期非特異性藥物對癌細(xì)胞的作用較強(qiáng)而快,能迅速殺死癌細(xì)胞,殺傷能力隨劑量的增加而增加。周期特異性藥物作用較弱而慢,需要一定時(shí)間才能發(fā)揮其殺傷作用。聯(lián)合化療方案中,經(jīng)常需要兩類藥物共同作用取得更好的療效。
三、化療藥物的應(yīng)用
1、化療的目的
化療的目的是治愈腫瘤、延緩腫瘤轉(zhuǎn)移、緩解腫瘤癥狀并且盡量減少毒性反應(yīng)。根據(jù)化療的形式劃分為根治性化療、輔助化療、新輔助化療、姑息性化療等類型。
姑息性化療:減輕痛苦、緩解并發(fā)癥、提高生存治療和延長生存期
根治性化療:盡可能殺滅腫瘤細(xì)胞,以期達(dá)到治愈
輔助化療:腫瘤原發(fā)灶被手術(shù)切除或放療后的化療,即術(shù)后或放療后化療。
新輔助化療:即術(shù)前輔助化療,在手術(shù)前化療縮小腫瘤并降期。
2、化療的適應(yīng)癥
造血系統(tǒng)惡性腫瘤對化療敏感,比如白血病、多發(fā)性骨髓瘤等
某些實(shí)體瘤化療效果較好,比如惡性葡萄胎、絨毛膜上皮癌、卵巢癌等
實(shí)體瘤的手術(shù)切除前后和局部放療后的輔助化療
實(shí)體瘤已有廣泛或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,手術(shù)切除或放療后復(fù)發(fā)的姑息化療
癌性積液,包括胸腔、心包腔和腹腔腔內(nèi)注射化療藥物
3、化療的禁忌癥
骨髓造血功能差、嚴(yán)重貧血、白細(xì)胞和血小板低于正常范圍
心肝腎功能異常、腎上腺功能不全
嚴(yán)重心血管、肺功能障礙
食管、胃腸道有穿孔傾向
妊娠、哺乳婦女
精神病病人、嬰兒、高齡老人、既往化療藥物過敏
全身衰竭和嚴(yán)重惡液質(zhì)
4、化療的給藥方式途徑
口服給藥:間歇、連續(xù)給藥
靜脈給藥:靜脈推注、靜脈滴注、持續(xù)靜脈滴注
局部給藥:胸腔注射、腹腔注射、心包腔注射、鞘內(nèi)注射、膀胱內(nèi)注射、瘤內(nèi)注射
動(dòng)脈給藥:動(dòng)脈推注、選擇性動(dòng)脈灌注或栓塞、持續(xù)動(dòng)脈滴注
5、化療的時(shí)機(jī)和使用周期
乳腺癌術(shù)后全身化療在術(shù)后1-2周內(nèi)開始,肺癌和胃腸道癌在術(shù)后3-4周內(nèi)開始,腹腔內(nèi)化療在術(shù)后7-10天內(nèi)進(jìn)行。
多數(shù)靜脈化療方案為3周至4周一次,即用化療藥物的第一天算起,至21天或28天。根據(jù)所用藥物也有2、4、6周的情況。腔內(nèi)注射化療一般每周1-3次。
四、化療的療效評(píng)價(jià)
療效評(píng)價(jià)一般采用WHO的實(shí)體瘤評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)和RECIST標(biāo)準(zhǔn)。
圖2 RECIST評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)
圖3 RECIST療效評(píng)價(jià)
五、化療藥物的不良反應(yīng)
不良反應(yīng)主要包括胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制、心、肺毒性、肝腎功能損害、神經(jīng)毒性、泌尿生殖系統(tǒng)毒性、皮膚粘膜損害、局部刺激、靜脈炎、過敏等。
化療毒副反應(yīng)分為5級(jí):
0級(jí):無毒性反應(yīng)
1級(jí):輕度毒性反應(yīng)
2級(jí):中度毒性反應(yīng)
3級(jí):重度毒性反應(yīng)
4級(jí):威脅生命的毒性反應(yīng)
根據(jù)不良反應(yīng)發(fā)生的時(shí)間,WHO將其分為急性和亞急性毒性(化療后3個(gè)月以內(nèi)出現(xiàn))、
慢性和后期毒性(化療3個(gè)月后到數(shù)年)。一般出現(xiàn)3-4級(jí)不良反應(yīng)時(shí),下一周期應(yīng)考慮預(yù)防處理或劑量調(diào)整甚至停止化療。劑量調(diào)整的原則是出現(xiàn)3-4級(jí)不良反應(yīng),再次給藥劑量減少25-50%,還出現(xiàn)再減少25-50%或者停藥。
圖4 化療對人體的毒副作用圖解
六、生活質(zhì)量的評(píng)價(jià)
有關(guān)日常體能狀態(tài)(PS)評(píng)估,有兩種方法,一是ECOG,二是karnofosky。
化療建立在患者身體條件和免疫功能許可的條件下的,一般是進(jìn)行ECOG評(píng)分,0-1含鉑雙藥化療,1-2單藥化療,大于2化療無收益,徒增不良反應(yīng)。
圖5 體力狀況的評(píng)分與分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)
癌度認(rèn)為,很多患者家庭對化療存在不小的誤解,一是化療具有較大的毒副作用。二是大部分晚期癌癥目前還不能治愈,這容易造成化療導(dǎo)致病人死亡的誤解。癌度認(rèn)為,要正確認(rèn)識(shí)和發(fā)揮化療在腫瘤治療中的基礎(chǔ)性和建設(shè)性作用,充分發(fā)揮其正作用(療效),減少其副作用(不良反應(yīng))。由醫(yī)生制定合理的化療方案并在有資質(zhì)的醫(yī)療機(jī)構(gòu)進(jìn)行規(guī)范地化療,是大家都需要注意和遵守的原則。
編者:飛宇
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