在前列腺癌的發(fā)展過程中，雄激素是個繞不去的點。由于前列腺癌具有雄激素依賴性，因此通過控制雄激素就能達(dá)到治療前列腺癌的目的。在前列腺癌的治療中，雄激素受體（AR）抑制劑是個十分重要的治療手段，可貫穿早期內(nèi)分泌治療至去勢抵抗性前列腺癌（CRPC）。

AR抑制劑作用機(jī)制

男性雄激素主要由睪丸及腎上腺合成而成。睪丸合成的雄激素主要為睪酮，約占血清睪酮的95%左右。在前列腺組織中，90%的睪酮會在在5α-還原酶的作用下生成更具有雄激素生物活性的二氫睪酮。它對前列腺的生長、發(fā)育和分化具有重要作用。此外，在前列腺中有10%-40%的雙氫睪酮為腎上腺來源。

雄激素想要產(chǎn)生生理作用，需要作用于靶細(xì)胞，而這一作用需要通過AR介導(dǎo)。簡單來說，如果雄激素不能與AR結(jié)合，那么其就無法發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)，也就難以影響前列腺癌細(xì)胞的生長與增殖。雄激素受體廣泛存在于全身各組織中，包括前列腺。AR抑制劑可內(nèi)源性阻斷雄激素與AR的結(jié)合，從而抑制AR信號通路的正常激活，達(dá)到治療前列腺癌的目的。

一代AR抑制劑

AR抑制劑可分為甾體類與非甾體類。甾體類AR抑制劑的代表有醋酸環(huán)丙孕酮，但由于其于口服生物利用度和選擇性都較差，并且易產(chǎn)生交叉反應(yīng)等不良反應(yīng)，目前已較少應(yīng)用。

目前國內(nèi)應(yīng)用最廣泛的一代非甾體類AR抑制劑為氟他胺與比卡魯胺。由此二者藥物構(gòu)成的雄激素剝奪治療（ADT）被廣泛用于中晚期前列腺癌治療，與切除睪丸的手術(shù)去勢一樣，可使患者血清睪酮達(dá)到去勢水平。依據(jù)患者情況，ADT可單獨用于治療，也可用于根治性手術(shù)或根治性放療的輔助治療。大多數(shù)前列腺癌患者早期對ADT效果良好，病情可得到有效緩解，但ADT不能治愈前列腺癌，經(jīng)過14-30個月的中位治療時間后，幾乎所有患者都將逐漸進(jìn)展CRPC，進(jìn)入這一階段后ADT的療效將十分有限。

二代AR抑制劑

以恩雜魯胺為首的第二代AR抑制劑，目前主要用于CRPC的治療。ADT治療雖然抑制了雄激素生成，但雄激素并不能完全消失，機(jī)體尚存在低水平的雄激素，即使在CRPC階段, AR途徑信號的激活仍然對前列腺癌進(jìn)展起著重要作用。目前國內(nèi)尚無已上市的第二代AR抑制劑，僅有正在開展臨床研究的相關(guān)項目。

恩雜魯胺

恩雜魯胺于2012年8 月31 日經(jīng)美國食品藥品管理局( FDA) 批準(zhǔn)用于治療轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)的晚期CRPC。

對于無轉(zhuǎn)移的CRPC患者，相較于安慰劑組，無轉(zhuǎn)移生存時間在恩雜魯胺組顯著延長（36.6 個月對 14.7 個月，HR 0.29，P＜0.001），至 PSA 進(jìn)展的時間分別為 37.2 個月對 3.9 個月（HR 0.07，P ＜0.001）。

對于初治的轉(zhuǎn)移性CRPC患者，PREVAIL研究顯示，與安慰劑組相比，恩雜魯胺組中位無進(jìn)展生存期（20.0 個月vs.5.4 個月）和 中位總生存期（35.3 個月vs. 31.3 個月）均改善。對于既往接受過多西他賽治療的轉(zhuǎn)移性CRPC患者，AFFIRM研究顯示恩雜魯胺治療后，中位生存期從 13.6 個月增加 至 18.4 個月（HR 0.63；P < 0.001）。 相較于安慰劑，恩雜魯胺組PSA 降低 > 50% 的患者比例更高（54% 對 2%）、影像學(xué)緩解更高（29% 對 4%）、影像學(xué)無進(jìn)展生存期更長（8.3 對 2.9 個月）。

阿帕魯胺

阿帕魯胺目前主要被推薦用于無轉(zhuǎn)移的CRPC患者。

SPARTAN 研究顯示無轉(zhuǎn)移生存時間在阿帕魯胺組為 40.5 個月，安慰劑組為 16.2 個月（HR 0.28，P＜0.001）。此外，癥狀進(jìn)展時間（HR 0.45，P＜0.001）、出現(xiàn)轉(zhuǎn)移時間（HR 0.27，P＜0.001）阿帕魯胺組也顯著長于安慰劑。

目前主要被推薦用于無轉(zhuǎn)移的CRPC患者。

SPARTAN 研究顯示無轉(zhuǎn)移生存時間在阿帕魯胺組為 40.5 個月，安慰劑組為 16.2 個月（HR 0.28，P＜0.001）。此外，癥狀進(jìn)展時間（HR 0.45，P＜0.001）、出現(xiàn)轉(zhuǎn)移時間（HR 0.27，P＜0.001）阿帕魯胺組也顯著長于安慰劑。

Darolutamide

Darolutamide目前正在III期臨床研究中（ARAMIS研究），在最新一屆的美國臨床腫瘤學(xué)會泌尿生殖系統(tǒng)腫瘤年會（ASCO GU），研究者公布了部分?jǐn)?shù)據(jù)，其結(jié)果顯示對于非轉(zhuǎn)移性CRPC，Darolutamide可延緩腫瘤轉(zhuǎn)移。Darolutamide組的無轉(zhuǎn)移生存期中位數(shù)顯著高于安慰劑對照組，40.4 vs. 18.4月，腫瘤遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移或死亡風(fēng)險降低了59%。

中國自主研發(fā)的二代AR抑制劑

時至今日，二代AR抑制劑的治療價值已經(jīng)非常明確。國內(nèi)的制藥企業(yè)也看到了機(jī)遇，紛紛投身于二代AR抑制劑的研發(fā)隊伍中。目前，已有三款國內(nèi)自主研發(fā)的二代AR抑制劑處于研發(fā)階段，分別是HC-1119、普克魯胺以及SHR3680，與進(jìn)口的MDV3100、JNJ-56021927、Apalutamide形成了有利的競爭。

這個二代AR抑制劑“群雄逐鹿”的時代，反而為去勢抵抗性前列腺癌患者提供了參加臨床試驗、免費接受前沿藥物治療的機(jī)會。特別是對于那些已經(jīng)為阿比特龍治療散盡千金、卻仍然發(fā)生進(jìn)展的患者，參加二代AR抑制劑的臨床試驗或許能為整個家庭雪中送炭，極大的緩解經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。