編譯 邵甲云；審校：繆長(zhǎng)虹
前列腺癌（PCa）作為西方國(guó)家發(fā)病率最高的男性腫瘤，在我國(guó)的發(fā)病率也逐年升高，嚴(yán)重增加了醫(yī)療成本，也影響人均壽命。高血壓是公認(rèn)的PCa危險(xiǎn)因素，但降壓藥物到底能否降PCa風(fēng)險(xiǎn)或改善其預(yù)后，目前仍無定論。有研究表明，降壓藥物可能增加PCa的患病風(fēng)險(xiǎn)。然而，并不是所有的研究都支持這一觀點(diǎn)，如ATR阻滯劑可以改善PCa的預(yù)后。2019年Eerik EE Santala等學(xué)者在《Int. J. Cancer》雜志發(fā)表了題為《Antihypertensive drugs and prostate cancer survival after radical prostatectomy in Finland—A nationwide cohort study》的研究，評(píng)估了芬蘭14422例PCa手術(shù)患者服用降壓藥與PCa術(shù)后生存率的關(guān)系。現(xiàn)介紹如下。
背景
有學(xué)者認(rèn)為高血壓作為代謝綜合征的一部分，可能是PCa的危險(xiǎn)因素;其他與高血壓相關(guān)的因素（如心率加快和肥胖）也可能與PCa的患病風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。但是值得關(guān)注的是：使用降壓藥能否降低PCa風(fēng)險(xiǎn)或改善預(yù)后還不清楚。很多PCa患者，尤其老年患者常常聯(lián)合使用多種降壓藥物，給降壓藥的流行病學(xué)研究帶來了巨大挑戰(zhàn)。因此，在研究某一種類藥物的療效時(shí)，必須考慮到聯(lián)合使用其他藥物的情況。根據(jù)這些思路，研究者基于一個(gè)全國(guó)性的綜合隊(duì)列，評(píng)估了患者接受根治性前列腺切除術(shù)后，服用多種降壓藥對(duì)患者生存率和雄激素剝奪治療開始時(shí)間的影響。
材料和方法
研究群體
本研究隊(duì)列納入了芬蘭14422名在1995~2013年間接受了根治性前列腺癌切除術(shù)的患者，覆蓋了芬蘭每年約95%的PCa確診病例，并收集了腫瘤的原發(fā)灶、組織學(xué)分型、診斷日期和方法、主要治療方法、死亡日期和死亡原因等資料。
降壓藥物的使用信息
該研究隊(duì)列與1995~2013年期間國(guó)家降壓藥使用綜合信息處方數(shù)據(jù)庫(kù)相關(guān)聯(lián)，記錄了患者每次購(gòu)買藥物的信息，包括劑量、日期、規(guī)格和購(gòu)買數(shù)量。降壓藥包括ACE-I、ATR阻滯劑、利尿劑、β受體阻滯劑、鈣通道阻滯劑和其他降壓藥。除降壓藥外，研究者還從數(shù)據(jù)庫(kù)中收集了他汀類藥物和糖尿病藥物的使用情況。
雄激素剝奪療法的相關(guān)信息
從處方數(shù)據(jù)庫(kù)獲得GnRH激動(dòng)劑、拮抗劑和抗雄激素藥物的相關(guān)信息。該隊(duì)列與國(guó)家衛(wèi)生和福利研究所(HILMO)相關(guān)聯(lián)，該機(jī)構(gòu)記錄了芬蘭所有住院和門診病人的診斷和醫(yī)療程序。收集1995~2013年間研究人群中進(jìn)行睪丸切除術(shù)的信息。將睪丸切除術(shù)的信息與GnRH激動(dòng)劑、拮抗劑和抗雄激素的使用信息相結(jié)合，明確在根治性前列腺切除術(shù)后接受雄激素剝奪治療(ADT)的男性患者。以上綜合資料作為前列腺切除術(shù)后疾病復(fù)發(fā)的評(píng)估指標(biāo)。
統(tǒng)計(jì)分析
對(duì)PCa診斷前后的用藥情況進(jìn)行單獨(dú)分析，觀察服用和不服用降壓藥的PCa患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)有無差異。根據(jù)每次購(gòu)買的劑量、數(shù)量和規(guī)格計(jì)算患者每年購(gòu)買每種降壓藥物的總劑量。每年購(gòu)買的總劑量除以每日劑量(DDD)等于該患者該年的DDD總數(shù)。
采用Cox回歸計(jì)算PCa死亡風(fēng)險(xiǎn)和診斷后ADT治療的危險(xiǎn)比(HRs)和95%CI。在分析診斷后開始ADT治療的風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，隨訪持續(xù)到任意ADT(醫(yī)學(xué)或外科閹割、抗雄激素使用)的首次記錄、死亡或研究終止日期。敏感性分析按前列腺癌診斷時(shí)間段(1995~1999年、2000~2009年、2010年或以后)進(jìn)行分層，評(píng)估改變手術(shù)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)降壓藥物相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)的影響。根據(jù)每年的DDD數(shù)量、持續(xù)時(shí)間和使用強(qiáng)度進(jìn)行分層，評(píng)估劑量依賴性。使用多種降壓藥的患者則將每種藥物作為單獨(dú)的變量。通過滯后時(shí)間分析，研究降壓藥物與前列腺癌死亡風(fēng)險(xiǎn)之間的長(zhǎng)期關(guān)系。數(shù)據(jù)使用IBM SPSS statistics 24程序進(jìn)行分析。所有p值均為雙尾p值。
結(jié)果
人群特征
降壓藥在本研究人群中的使用非常普遍。在14422名男性中，9799名(67.9%)在PCa確診前或確診后至少使用過一種降壓藥；4625名(32.1%)男性未使用任何降壓藥物。與不使用降壓藥的患者相比，使用降壓藥的患者在診斷時(shí)年齡更大(中位年齡63歲)、腫瘤范圍更局限，使用他汀類藥物和糖尿病藥物的頻率也更高。在PCa診斷后9.9年的中位隨訪中，共有1581名男性(11/100名男性)死亡。其中424人(3/100)死于PCa (見表1)。10年總體死亡率為7.5/100。隨訪期間，共有2849名男性(20/100名男性)接受雄激素剝奪治療。結(jié)果如下表：
PCa診斷前使用降壓藥
經(jīng)年齡校正和多變量校正COX回歸分析，PCa診斷前使用ATR阻滯劑(HR: 0.43 CI: 0.26 - 0.72)的患者，其死亡風(fēng)險(xiǎn)均低于未使用者。按用藥年限進(jìn)行分層后，所有降壓藥在用藥時(shí)間較短時(shí)，死亡風(fēng)險(xiǎn)都會(huì)降低。但是，按照年平均用藥劑量分層后，除ATR阻滯劑以外的其他降壓藥只有在較低劑量時(shí)，死亡風(fēng)險(xiǎn)才會(huì)降低；而不管ATR阻滯劑用藥劑量高低，均會(huì)降低PCa患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)。
相反，診斷前使用利尿劑與PCa的死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著增加相關(guān)(HR 1.62, 95% CI 0.97 - 2.70)。按累積使用劑量分層時(shí)，僅在累積量最低層(HR: 1.67 CI: 1.10 - 2.54)死亡風(fēng)險(xiǎn)增加，而在長(zhǎng)期或高劑量分層組則沒有該現(xiàn)象。結(jié)果如下表：
PCa診斷后使用降壓藥
經(jīng)年齡校正和多變量校正COX回歸分析，診斷后使用ATR受體阻滯劑可以提高前列腺癌的生存率，死亡風(fēng)險(xiǎn)至少延遲5年。相反，使用其他降壓藥，尤其是β受體阻滯劑的患者死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著增加，而且這種現(xiàn)象預(yù)計(jì)會(huì)滯后5年減弱，但是死亡風(fēng)險(xiǎn)仍然高于不使用β受體阻滯劑和ACEI的患者。結(jié)果如下表：
ATR阻滯劑與前列腺癌死亡風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的劑量依賴性
PCa診斷后ATR阻滯劑的使用劑量與PCa死亡風(fēng)險(xiǎn)呈負(fù)相關(guān)。診斷前使用ATR阻滯劑與PCa死亡風(fēng)險(xiǎn)沒有明顯的劑量相關(guān)性。結(jié)果如下表：
降壓藥與雄激素剝奪治療(ADT)風(fēng)險(xiǎn)
與未使用降壓藥的患者相比，PCa診斷前使用大多數(shù)降壓藥物與前列腺切除術(shù)后開始ADT治療的風(fēng)險(xiǎn)升高相關(guān)。唯一的例外是ATR阻滯劑與開始ADT治療的風(fēng)險(xiǎn)降低相關(guān)(HR: 0.81 CI: 0.71 0.92)。診斷后使用ATR受體阻滯劑同樣與降低開始ADT治療的風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)(HR: 0.80 CI: 0.69 0.92)。然而，其他降壓藥物沒有顯著的差異。結(jié)果如下表：
敏感性分析
在分析全因死亡率時(shí)，ATR阻滯劑使用者的風(fēng)險(xiǎn)降低(HR: 0.73, CI: 0.58 - 0.92)，所有其他降壓藥物使用者的風(fēng)險(xiǎn)增加。
為了排除替米沙坦或卡托普利的影響，研究者在排除替米沙坦或卡托普利使用者后重新進(jìn)行了分析。分析發(fā)現(xiàn)使用ATR阻滯劑仍然與降低PCa死亡風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)(HR 0.50, 95% CI 0.28 - 0.88)。排除卡托普利的干擾后，使用ATR阻滯劑的患者前列腺癌死亡風(fēng)險(xiǎn)降低(HR: 0.35 CI: 0.21 - 0.57)。而單獨(dú)使用卡托普利與前列腺癌死亡風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)(HR: 2.09 CI: 0.67 - 6.58)。
為了檢驗(yàn)ATR阻滯劑與前列腺癌不同時(shí)期生存率的關(guān)系，研究者根據(jù)診斷年份1995~1999、2000~2009和2010~2014重新進(jìn)行了分層分析。ATR受體阻滯劑的降低死亡風(fēng)險(xiǎn)現(xiàn)象僅在1995~1999組(HR: 0.246 CI: 0.034 1.788)觀察到，而其他分層組沒有。由于前列腺癌死亡人數(shù)較低，這些風(fēng)險(xiǎn)關(guān)聯(lián)在統(tǒng)計(jì)學(xué)上并不明顯。
研究者還評(píng)估了診斷年份是否會(huì)影響統(tǒng)計(jì)結(jié)果，便在PCa診斷前后的多變量分析中增加了PCa診斷年份。ATR受體阻滯劑組死亡風(fēng)險(xiǎn)降低的現(xiàn)象沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。結(jié)果如下表：
討論
雖然高血壓被懷疑是PCa的危險(xiǎn)因素，但降壓藥究竟是降低還是增加PCa的死亡風(fēng)險(xiǎn)仍不清楚。在本研究中，通過統(tǒng)計(jì)開始使用ADT治療和PCa死亡率之間的相關(guān)性發(fā)現(xiàn)，降壓藥物通常與前列腺根治性切除術(shù)后腫瘤進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。研究者通過探討不同作用機(jī)制的多種降壓藥物(如β-受體阻滯劑和利尿劑)的風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)性發(fā)現(xiàn)：在PCa診斷前就開始使用降壓藥物者風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)性最強(qiáng)，這表明高血壓可能是PCa長(zhǎng)期進(jìn)展的一個(gè)危險(xiǎn)因素。
但結(jié)果表明，在六種降壓藥物中，只有ATR阻滯劑與減少ADT治療和提高PCa生存率相關(guān)。在PCa診斷前和診斷后使用，其死亡風(fēng)險(xiǎn)均顯著降低；而且在診斷后使用者，PCa死亡風(fēng)險(xiǎn)與使用ATR阻滯劑的強(qiáng)度、累積量和使用年限呈負(fù)相關(guān)。在亞組分析中，還分析了診斷年的影響。因?yàn)镻Ca本身死亡率低，只有在90年代確診的病例才表現(xiàn)出死亡率下降，因此有足夠的時(shí)間觀察到有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的PCa死亡率。
之前的研究發(fā)現(xiàn)，作用于RAAS的降壓藥可以改善PCa患者的生存率；此外，RAAS可以通過作用于AT1受體抑制細(xì)胞增殖和有絲分裂來抑制血管生成。ACEI和ATR阻滯劑均通過作用于RAAS降低血壓，但是本研究發(fā)現(xiàn)只有ATR受體阻滯劑的使用者死亡風(fēng)險(xiǎn)降低，而ACEI甚至與PCa死亡風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。因此，本研究的結(jié)果并不能直接支持RAAS在PCa進(jìn)展中的重要性。
“論腫道麻”點(diǎn)評(píng)
本研究的優(yōu)勢(shì)在于隨訪時(shí)間長(zhǎng)，用藥時(shí)間和劑量信息詳細(xì)，沒有召回偏見。作為全國(guó)性的研究隊(duì)列，涵蓋了1995年以來芬蘭所有前列腺切除術(shù)治療的PCa患者。研究者考慮了部分其他藥物的使用情況如降糖藥和他汀類藥物，并單獨(dú)分析每種降壓藥物。
該研究的主要局限性在于，接受手術(shù)治療的PCa患者的死亡率較低，限制了亞組分析的統(tǒng)計(jì)功效。其次，研究者沒有收集生活方式因素的相關(guān)信息，如體重指數(shù)、吸煙、飲食或鍛煉活動(dòng)，這些都可能是混淆因素。另外，本研究中可能存在選擇偏倚。一方面，因?yàn)樽髡邲]有收集其他疾病的治療信息，可能導(dǎo)致入組的ATR阻滯劑使用者更健康，導(dǎo)致ATR阻滯劑使用者與其他降壓藥物使用者之間可能存在選擇偏差。另一方面，β受體阻滯劑和利尿劑也可用于治療冠狀動(dòng)脈疾病，而冠狀動(dòng)脈疾病已被認(rèn)為是PCa的危險(xiǎn)因素。有可能使用ATR阻滯劑的患者與使用其他類型降壓藥物的患者存在系統(tǒng)性差異，導(dǎo)致選擇偏差。但是，選擇偏倚不與劑量相關(guān)，而在本研究中，ATR阻滯劑的使用與PCa死亡風(fēng)險(xiǎn)之間呈負(fù)的劑量相關(guān)性，這也一定程度上反駁了該選擇偏倚。此外，本研究中所有男性都接受了根治性前列腺切除術(shù)，研究人群均一性較好；使用ATR受體阻滯劑的男性和使用其他類型降壓藥物的男性的測(cè)量背景特征分布相似，這也進(jìn)一步增加了研究結(jié)果的可信度。
綜上所述，降壓藥物與前列腺根治性切除術(shù)后PCa死亡和ADT發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。但ATR阻滯劑是個(gè)例外，ATR阻滯劑組患者有更好的PCa生存率和更低的啟動(dòng)ADT治療的風(fēng)險(xiǎn)。風(fēng)險(xiǎn)降低與每年使用ATR阻滯劑的劑量呈負(fù)相關(guān)。但本研究結(jié)果仍需進(jìn)行更全面、深入的隨機(jī)對(duì)照研究，進(jìn)一步明確降壓藥對(duì)前列腺癌患者預(yù)后的影響并闡明可能的作用機(jī)制。
（編譯 邵甲云；審校：繆長(zhǎng)虹）
參考文獻(xiàn)：Santala EE, Rannikko A, Murtola TJ. Antihypertensive drugs and prostate cancer survival after radical prostatectomy in Finland-A nationwide cohort study. Int J Cancer. 2019 Feb 1;144(3):440-447. doi: 10.1002/ijc.31802.
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