在物質(zhì)生活得到不斷滿(mǎn)足的今天，糖尿病成為人們“甜蜜的煩惱”，在Ⅰ型糖尿病和口服降糖藥無(wú)法控制血糖的Ⅱ型糖尿病的治療領(lǐng)域，胰島素具有不可替代的作用。自上世紀(jì)20年代胰島素被發(fā)現(xiàn)至今，胰島素已經(jīng)發(fā)展到第三代，第一代為動(dòng)物胰島素，第二代為重組人胰島素，第三代為重組人胰島素類(lèi)似物。按照胰島素的作用時(shí)間長(zhǎng)短可以分成三類(lèi)：速效胰島素，其主要用于餐后血糖控制；中效和長(zhǎng)效胰島素，其主要用于長(zhǎng)期血糖控制，以減少注射次數(shù)，降低血糖峰谷波動(dòng)，因此中長(zhǎng)效胰島素又統(tǒng)稱(chēng)基礎(chǔ)胰島素。
1. 已經(jīng)上市的胰島素
1.1 甘精胰島素(Insulin glargine)
甘精胰島素由賽諾菲（SNY）研發(fā)，于2000年4月獲FDA批準(zhǔn)，商品名為L(zhǎng)antus。甘精胰島素是一種重組胰島素，結(jié)構(gòu)為A21-Gly-B31-Arg-B32-Arg-insulin，由于B鏈末端兩個(gè)精氨酸的接入，堿性顯著增強(qiáng)，弱酸性的甘精胰島素注射液，注射到弱堿性人體皮下后析出，再緩慢釋放，平穩(wěn)降糖。臨床藥理學(xué)的研究表明，靜脈注射等劑量的甘精胰島素和人胰島素，效價(jià)相同，每日只需注射一次。2008年6月，舊金山ADA第68屆學(xué)術(shù)會(huì)上，SNY公開(kāi)了一項(xiàng)為期5年四期臨床研究數(shù)據(jù)，在受試的1017名患者中，甘精胰島素療效方面不劣于中性低精蛋白鋅人胰島素，實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組均實(shí)現(xiàn)平均空腹血糖7.7mM的終點(diǎn)，與對(duì)照組相比，受試組患者低血糖幅度小0.21%【1】。同樣發(fā)布在2009年6月的數(shù)據(jù)表明，甘精胰島素的低血糖發(fā)生率相比中性低精蛋白鋅人胰島素要低。由于療效確切，甘精胰島素上市以來(lái)取得了非常好市場(chǎng)反響，2014年，銷(xiāo)售額達(dá)85億美元，2015年由于歐元貶值，美元銷(xiāo)售額下降。隨著化合物專(zhuān)利到期，F(xiàn)DA于2014年8月批準(zhǔn)了禮來(lái)和勃林格殷格翰的甘精胰島素仿制藥，商品名為Basaglar，三星和默沙東的甘精胰島素仿制藥MK-1293也進(jìn)入了三期臨床。中國(guó)方面，甘李藥業(yè)突破了賽諾菲的專(zhuān)利，取得了上市銷(xiāo)售權(quán)。另外多家公司也向CFDA提交了仿制藥申請(qǐng)，走在最前沿的公司包括通化東寶，珠海聯(lián)邦等。然而，SNY也不會(huì)“坐以待斃”，其推出了新一代甘精胰島素，商品名為T(mén)oujeo，該產(chǎn)品已經(jīng)在2015年2月25日獲得FDA批準(zhǔn)。Toujeo是一種含甘精胰島素的新制劑，Toujeo的獲批，是基于EDITION臨床項(xiàng)目的數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示，Toujeo降血糖療效媲美來(lái)得時(shí)，低血糖(hypoglycemia)發(fā)生率顯著降低【2】。
1.2 地特胰島素(Insulin detemir)
地特胰島素由諾和諾德(NVT)研發(fā)，2005年1月獲FDA批準(zhǔn)，商品名為L(zhǎng)evemir。地特胰島素也是一種長(zhǎng)效胰島素，結(jié)構(gòu)特征為去掉B鏈30位的脯氨酸，29位的賴(lài)氨酸接上一個(gè)含14個(gè)碳的脂肪鏈。由于脂肪鏈的接入，提高了胰島素的疏水性，注入皮下后析出形成六聚體，而緩慢釋放，不但如此，地特胰島素與血漿蛋白結(jié)合率高達(dá)98%，大幅降低了血漿消除速度。地特胰島素上市以來(lái)也取得非常好的成績(jī)，2015年銷(xiāo)售額達(dá)到27.5億美元【3】。2007年，一項(xiàng)PREDICTIVE研究發(fā)表在Diabetes Obes Metab雜質(zhì)上，研究人員對(duì)原先只口服降糖藥的一千多名Ⅱ型糖尿病患者分為三組，第一組使用地特胰島素治療（n=1321），第二組使用中性低精蛋白鋅人胰島素治療（n=251），第三組使用甘精胰島素治療（n=260），在實(shí)驗(yàn)期間受試者可自由口服降糖藥，3個(gè)月后，地特胰島素治療組總體、白天和夜間低血糖發(fā)生率分別降低了84%，80%和90%，且無(wú)嚴(yán)重的低血糖發(fā)生。三組患者的HbAlc分別降低1.29%，0.60%和0.59%，空腹血糖分別降低58.1，29.1 和24.6 mg/dl，三組患者平均體重降低了0.9kg【4-5】。
1.3 德谷胰島素(Insulin degludec)
德谷胰島素由NVT研發(fā)，2013年1月獲EMA批準(zhǔn)，商品名為T(mén)resiba，美國(guó)方面，F(xiàn)DA最初拒絕批準(zhǔn)德谷胰島素上市，要求NVT提供心血管風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的臨床數(shù)據(jù)，2015年9月25日FDA終批準(zhǔn)了德谷胰島素上市。德谷胰島素也是一種長(zhǎng)效胰島素，結(jié)構(gòu)特征為去掉B鏈30位的脯氨酸，29位的賴(lài)氨酸上接了一個(gè)16元酸。相比地特胰島素，德谷胰島素的疏水性更強(qiáng)，作用時(shí)間也更長(zhǎng)。德谷胰島素是諾和諾德未來(lái)的主打產(chǎn)品。在2012年10月，NVT將5個(gè)三期臨床研究的數(shù)據(jù)在歐洲糖尿病研究協(xié)會(huì)第48屆年度會(huì)議上公布，結(jié)果表明德谷胰島素比甘精胰島素更能改善HbA1c水平，空腹血糖顯著降低20％，晝夜血糖波動(dòng)降低31％【6】。2012年6月的ADA第 72屆學(xué)術(shù)會(huì)上，NVT又公布了三項(xiàng)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，結(jié)果表明德谷胰島素在療效上不劣于甘精胰島素，而且能將空腹血糖控制得更低【7】。市場(chǎng)方面，德谷胰島素2015年銷(xiāo)售額首次超過(guò)2億美元，市場(chǎng)表現(xiàn)不如NVT的預(yù)期。
1.4 賴(lài)脯胰島素(Insulin lispro)
賴(lài)脯胰島素由禮來(lái)(LLY)開(kāi)發(fā)，于1996年1月獲得FDA批準(zhǔn)，商品名為Humanlog，賴(lài)脯胰島素是一種胰島素B鏈上第28位和第29位氨基酸互換的產(chǎn)物，正因?yàn)閮蓚€(gè)氨基酸的互換，減弱了單體間的相互作用，皮下注射后主要以單體形式存在，吸收迅速、起效快、消除更快，用于餐后控制血糖。賴(lài)脯胰島素約給藥后15min起效，與普通人胰島素(30-45分鐘)相比，賴(lài)脯胰島素起效更快，作用時(shí)間更短。Ⅰ型和Ⅱ型糖尿病患者中的臨床試驗(yàn)表明，與可溶性人胰島素相比，賴(lài)脯胰島素降低餐后高血糖效果更好。2015年，賴(lài)脯胰島素的銷(xiāo)售額達(dá)28.4億美元。
1.5 門(mén)冬胰島素(Insulin aspart)
門(mén)冬胰島素由NVT研制，于2000年6月獲得FDA批準(zhǔn)。結(jié)構(gòu)特征為人胰島素B鏈28位脯氨酸被天門(mén)冬氨酸取代，減弱了溶液中胰島素分子間的結(jié)合強(qiáng)度，使分子的聚合減少，從而迅速地解離為單體。皮下注射后10～20min內(nèi)迅速起效，并在45min達(dá)峰，較普通人胰島素吸收更快，起效、達(dá)峰及持續(xù)時(shí)間短。在門(mén)冬胰島素的基礎(chǔ)上，諾和諾德又開(kāi)發(fā)了雙時(shí)相預(yù)混門(mén)冬胰島素，其主成分是可溶門(mén)冬胰島素與精蛋白門(mén)冬胰島素不同比例的組合物，繼而實(shí)現(xiàn)了既速效又長(zhǎng)效地降糖，減少了給藥次數(shù)。Novolog mix 70/30 是30%可溶門(mén)冬胰島素，70%為精蛋白胰島素，該產(chǎn)品2001年11月獲得了FDA批準(zhǔn)，類(lèi)似的產(chǎn)品Novolog mix 50/50 也于2008年8月獲得FDA批準(zhǔn)。除此以外，諾和諾德又開(kāi)發(fā)了新型雙時(shí)相預(yù)混胰島素，主成分為門(mén)冬胰島素和德谷胰島素的混合物，2013年獲得EMA批準(zhǔn)，商品名為Ryzodeg。
1.6 谷賴(lài)胰島素(Insulin glulisine)
谷賴(lài)胰島素由SNY研發(fā)，2004年4月FDA批準(zhǔn)上市，商品名為Apidra。其結(jié)構(gòu)特征為B鏈29位的賴(lài)氨酸被谷氨酸取代， 3位的門(mén)冬氨酸被賴(lài)氨酸取代，減少胰島素六聚體和二聚體的形成，提高單體穩(wěn)定性，皮下注射后易吸收，起效快。此外，賴(lài)谷胰島素起效快，可在餐前15 min或餐后20 min后皮下注射，以控制餐時(shí)血糖升高，目前該產(chǎn)品尚未在中國(guó)上市。谷賴(lài)胰島素的市場(chǎng)表現(xiàn)一般，2014年和2015年的銷(xiāo)售額分別為4.5億和4.4億美元。
1.7 其它胰島素
除了以上三代胰島素外，在市面上銷(xiāo)售的胰島素還有為人胰島素和動(dòng)物胰島素。根據(jù)人胰島素在與精蛋白或珠蛋白結(jié)合后能延長(zhǎng)作用時(shí)間，又衍生出精蛋白人胰島素和珠蛋白人胰島素。動(dòng)物胰島素是一代胰島素，由于相容性不及人胰島素和病毒的風(fēng)險(xiǎn)，發(fā)達(dá)國(guó)家基本已經(jīng)淘汰。
2. 胰島素新制劑
2.1Exubera
Exubera是Nektar Therapeutics 和輝瑞公司開(kāi)發(fā)，2006年1月獲FDA批準(zhǔn)的吸入人胰島素制劑。相比皮下注射賴(lài)脯胰島素，Exubera血藥濃度達(dá)峰時(shí)間更快。對(duì)2500例Ⅰ型和Ⅱ型糖尿病患者平均連續(xù)20個(gè)月的有效性和安全性研究結(jié)果顯示，Exubera在控制血糖的療效可與注射胰島素媲美【8】。對(duì)口服降糖藥不控制血糖的Ⅱ型糖患者采用Exubera治療，結(jié)果顯示Exubera可改善對(duì)血糖控制，此外，患者對(duì)Exubera治療的滿(mǎn)意度和可接受性好。吸入給藥相比皮下注射減少了患者的痛苦，但是Exubera的生物利用度僅相當(dāng)于皮下注射人胰島素的10%【9】，而且有導(dǎo)致肺癌的風(fēng)險(xiǎn)。由于銷(xiāo)量的不理想，輝瑞在2007年10月宣布終止銷(xiāo)售Exubera。
2.2 Afrezza
Afrezza由Mannkind公司開(kāi)發(fā)，于2014年6月獲FDA批準(zhǔn)的又一個(gè)吸入型人胰島素制劑。Exubera的撤市，給吸入胰島素的研發(fā)蒙上了陰影，F(xiàn)DA批準(zhǔn)Afrezza，實(shí)在讓人矚目，相對(duì)Exubera，Afrezza有了很大的提高，Afrezza在給藥后12~15min，血藥濃度就可達(dá)峰值，生物利用度相當(dāng)于皮下注射門(mén)冬胰島素的30%。在3017例糖尿病患者(其中包含1206例Ⅰ型糖尿病患者)參與的安全性和有效性臨床試驗(yàn)中，Ⅰ型糖尿病患者參與的一項(xiàng)比較Afrezza和門(mén)冬胰島素分別與基礎(chǔ)胰島素聯(lián)用的療效對(duì)比結(jié)果顯示，基礎(chǔ)胰島素和餐時(shí)Afrezza聯(lián)合治療24周后可明顯降低HbA1c水平，盡管Afrezza降低HbA1c的幅度不及門(mén)冬胰島素，但已達(dá)到預(yù)先設(shè)定的0.4%非劣效性邊界，而在Ⅱ型糖尿病患者中進(jìn)行的Afrezza和安慰劑吸入分別與口服降糖藥聯(lián)用的療效對(duì)比研究顯示，Afrezza聯(lián)合口服降糖藥治療24周后可顯著降低HbA1c水平，降低幅度大于安慰劑組【10】。市場(chǎng)方面，2015年銷(xiāo)售額僅8百萬(wàn)美金，而且SNY已宣布放棄Afrezza的代理權(quán)，市場(chǎng)前景堪憂(yōu)。
3. 胰島素的研究狀況
胰島素從發(fā)現(xiàn)至今約有100年的歷史【11】，人們對(duì)胰島素的探索與創(chuàng)新從未停止，速效化、長(zhǎng)效化和實(shí)現(xiàn)非注射給藥是胰島素研發(fā)的主流思想。由于新胰島素分子研發(fā)難度較大，目前處在臨床2期和3期的項(xiàng)目多為現(xiàn)有胰島素的新型制劑。分析這些胰島素新制劑不難發(fā)現(xiàn)，胰島素給藥方式已經(jīng)出現(xiàn)了多元化，包括干粉吸入，口服膠囊和透皮制劑，其中口服給藥是研究者的終極追求，研究難度也最大。口服胰島素需要解決胃酸，消化酶破壞，吸收率低，肝首過(guò)效應(yīng)等一系列的難題，只有這些難題被成功解決，生物利用度低，個(gè)體差異大的難題才能隨之解決。丹麥財(cái)經(jīng)日?qǐng)?bào)《博森》2013年10月7日?qǐng)?bào)道，諾和諾德將斥資36億美元用于口服胰島素的研發(fā)，而目前口服胰島素走在最前沿的公司為以色列的Oramed，其ORMD0801已經(jīng)進(jìn)入2期臨床B階段。經(jīng)Clinictrails檢索，處于臨床2期和3期試驗(yàn)的胰島素產(chǎn)品如下表所示：
4. 胰島素市場(chǎng)分析與展望
據(jù)世界衛(wèi)生組織2013年官方數(shù)據(jù)，全球糖尿病患者有3.47億人【12-13】，到2030年全球糖尿?qū)?huì)成為第七大死因，胰島素作為糖尿病治療最重要的藥物，其市場(chǎng)占到降糖藥市場(chǎng)的55%，2014年市場(chǎng)規(guī)模約230-240億美元，五年復(fù)合增長(zhǎng)率為5.62%，且近年來(lái)有放緩的趨勢(shì)。全球胰島素市場(chǎng)中，三代胰島素市場(chǎng)占有率超過(guò)80%，其中中長(zhǎng)效胰島素占47.8%，增速也最快。2015年，全球胰島素市場(chǎng)基本被NVT(40.1%)、SNY(38.9%)和LLY(18.0%)三家公司瓜分，其它公司的總份額只有3%。三巨頭中僅禮來(lái)沒(méi)有上市的三代長(zhǎng)效胰島素產(chǎn)品，PEGlispro是聚乙二醇修飾的賴(lài)脯胰島素，是禮來(lái)未來(lái)長(zhǎng)效胰島素的希望，最新的臨床數(shù)據(jù)顯示，PEGlispro療效優(yōu)于賽諾菲的甘精胰島素，與此同時(shí)賽諾菲和諾和諾德又分別推出了Toujeo (U300)和德谷胰島素，這些產(chǎn)品在未來(lái)10將劇烈沖擊胰島素市場(chǎng)，屆時(shí)Lantus獨(dú)大的格局將被打破。
中國(guó)現(xiàn)有糖尿病患者9240萬(wàn)人【14】，而且隨著近年來(lái)物質(zhì)生活水平的提高發(fā)病率不斷增加，我國(guó)胰島素市場(chǎng)非常巨大。2015年樣本醫(yī)院胰島素用藥金額達(dá)15.3億人民幣，5年復(fù)合增長(zhǎng)率為8.42%，市場(chǎng)銷(xiāo)售總額近200億元，即便按5%的復(fù)合增長(zhǎng)率預(yù)計(jì)，2020年的胰島素市場(chǎng)將達(dá)250億元。市場(chǎng)格局方面，NVT、SNY和LLY壟斷的現(xiàn)象比較嚴(yán)重，其中NVT占有率最大，超過(guò)55%，銷(xiāo)售總額達(dá)110元[1]。由于胰島素研發(fā)資金投入大，技術(shù)難度高，胰島素從研發(fā)到生產(chǎn)需要攻克工程菌基因重組、催化酶生產(chǎn)、產(chǎn)品發(fā)酵和純化、化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾(部分產(chǎn)品)、質(zhì)量和成本控制等一系列的技術(shù)難題，所以胰島素產(chǎn)品被國(guó)外巨頭壟斷的現(xiàn)象比較嚴(yán)重，但是胰島素廣闊的市場(chǎng)前景和高額的利潤(rùn)，看得國(guó)內(nèi)諸多公司眼饞，它們已將重金砸向胰島素的研發(fā)和仿制領(lǐng)域，最近幾年已取得不小的成就，2015年通化東寶的甘舒霖取得13.7億元的銷(xiāo)售收入，甘李的長(zhǎng)秀霖也賣(mài)到10.5億，珠海聯(lián)邦未公開(kāi)優(yōu)思靈2015的銷(xiāo)售額，估計(jì)在3-4億之間，在不久的將來(lái)，我國(guó)的胰島素市場(chǎng)必將逐漸實(shí)現(xiàn)多元化。
參考文獻(xiàn)
1. Sanofi，New Diabetes Compound AVE0010 Showed Clear Dose Response Results WithOnce-A-Day Injection in Phase IIb Study，68thADA’s Annual Scientific Sessions，June，2008，in San Francisco.
2. Sanofi， http://en.sanofi.com/Images/36703_20140614_ADA-Toujeo_en.pdf
7. Novo nordisk，Novo Nordiskinvestor and analyst event，72th ADA’s Annual ScientificSessions，June，2012，in Philadelphia.
8. FDA批準(zhǔn)第一個(gè)胰島素干粉吸入劑Exubera上市，中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志信息廣場(chǎng)，2007；(37)3：A32
9. FDA，clinical Pharmacology andbiopharmaceutics reviews，www.fda.gov
10 .Afrezza 說(shuō)明書(shū)
[1]該數(shù)據(jù)包含港澳臺(tái)，按2015年平均匯率計(jì)算
Lijun Wei
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