隨著腫瘤精準(zhǔn)治療的不斷推進(jìn)，基因檢測作為其伴隨產(chǎn)物也不斷深入人心，在國內(nèi)一二線城市甚至部分經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)的三四線城市，厚厚的基因檢測報(bào)告已經(jīng)普及到人手一本，甚至是一人數(shù)本。
根據(jù)基因檢測，匹配合適的靶向藥。
根據(jù)基因檢測，預(yù)測免疫治療的療效、副作用、以及是否會爆發(fā)進(jìn)展。
根據(jù)基因檢測，預(yù)測化療藥的副作用。
根據(jù)基因檢測，協(xié)助判斷腫瘤是否可遺傳。
根據(jù)基因檢測，協(xié)助若干復(fù)雜腫瘤的診斷，比如肉瘤。
……
基因檢測的功能越來越強(qiáng)大，基因檢測的報(bào)告越來越厚實(shí)，甚至不少體檢機(jī)構(gòu)已經(jīng)將基因檢測納入所謂的“防癌篩查”——一派花團(tuán)錦簇、欣欣向榮之際。筆者要提醒大家注意一點(diǎn)：基因檢測非常復(fù)雜，選擇什么樣的基因檢測、結(jié)果如何解讀，都需要咨詢專業(yè)醫(yī)生，而不是自己瞎琢磨——自己瞎琢磨，輕者被不法商家騙去錢財(cái)，中者因?yàn)殄e(cuò)誤解讀報(bào)告無端憂愁，重者因?yàn)殄e(cuò)誤用藥喪失性命。
為什么說基因檢測、基因突變非常復(fù)雜呢？咚咚癌友圈曾經(jīng)發(fā)表過一篇深入淺出、生動全面的科普文章，強(qiáng)烈建議大家溫習(xí)：同一個(gè)基因，不同的靶向藥：你吃對了么？
在上述文章中，作者解釋了：
為什么不同基因，含義不同；
為什么同一個(gè)基因，不同位置的突變，含義不同；
為什么同一個(gè)基因，同一個(gè)位置，不同類型的突變，含義不同；
為什么同一個(gè)基因，同一個(gè)位置，同一種類型的一模一樣的突變，在不同的腫瘤里，含義不同
……
今天，筆者要告訴大家一個(gè)更加震驚的新發(fā)現(xiàn)：同一個(gè)基因、同一個(gè)位置、同一個(gè)類型的業(yè)內(nèi)公認(rèn)的致癌突變，不一定僅僅出現(xiàn)在癌癥病人身上——健康人的正常組織里，也有大量的同樣的致癌突變，甚至部分突變的含量/豐度比病人身上還要高！
2018年10月中旬，英國劍橋大學(xué)、牛津大學(xué)的科學(xué)家，獲得了9位年齡在20-75歲之間的健康志愿者的食管上皮標(biāo)本。9位志愿者一共貢獻(xiàn)了844份正常食管上皮標(biāo)本，每一份標(biāo)本都不大，大約2mm2左右。上述9位志愿者，經(jīng)過嚴(yán)格的體檢，均沒有得食管癌或者其他慢性食管疾病，其中4位患者有吸煙史。844份樣本，經(jīng)過多位資深的病理學(xué)教授檢查，均沒有發(fā)現(xiàn)任何癌細(xì)胞。
一句話：9位志愿者都是健康人，他們身上提供的844份食管上皮標(biāo)本，千真萬確都是正常組織，不是什么腫瘤組織，里面沒有癌細(xì)胞。
接下來，研究人員對上述844份標(biāo)本均進(jìn)行了基因檢測，第一步測的是74個(gè)最常見的癌基因，每一份標(biāo)本平均檢測了870遍（以保證足夠的準(zhǔn)確性）。結(jié)果顯示：844份標(biāo)本中，一共發(fā)現(xiàn)了6935個(gè)致癌基因相關(guān)的突變，平均一份標(biāo)本有8-9個(gè)致癌基因相關(guān)的突變。一份標(biāo)本雖然只有2 mm2，但是也包含成千上萬個(gè)細(xì)胞，因?yàn)榧?xì)胞很小很小嘛。經(jīng)過科學(xué)測算，平均每份標(biāo)本里，大約1%左右的細(xì)胞攜帶有致癌基因突變。
而且，不出意外地，年齡越大的志愿者，攜帶的突變越多。如果拓展到全基因組，把所有致癌突變和非致癌突變?nèi)克闵?，二三十歲的小伙子，平均每個(gè)細(xì)胞攜帶數(shù)百個(gè)突變；而七八十歲的老人，平均每個(gè)細(xì)胞攜帶一兩千個(gè)突變。那么，問題來了：
1
一個(gè)正常人，如果接受所謂的“防癌體檢“基因檢測，發(fā)現(xiàn)了基因突變，那么這個(gè)人一定有問題么？
答案顯而易見了吧。不一定有問題，甚至可以反過來說，一個(gè)正常人拿標(biāo)本去做基因檢測，居然沒測出幾個(gè)基因突變，那才證明有問題——你不會遇到了假的體檢機(jī)構(gòu)，瞎糊弄的吧。上文說了，一個(gè)正常人正常的細(xì)胞里，平均有數(shù)百個(gè)基因突變呢，你一個(gè)都沒有？修仙成佛了！
2
一個(gè)正常人，如果接受所謂的“防癌體檢“基因檢測，發(fā)現(xiàn)了致癌基因相關(guān)突變，那么這個(gè)人一定有問題么？
答案同樣顯而易見。不一定有問題。上文已經(jīng)提及一塊2mm2的正常食管上皮，只是檢測74個(gè)致癌基因相關(guān)的突變，每一份標(biāo)本都能平均發(fā)現(xiàn)8-9個(gè)突變。如果把常見的兩百多個(gè)癌基因全部測一遍，那么幾乎每個(gè)正常人提供的組織或血液標(biāo)本里，只要測試的深度和精度夠，都可以發(fā)現(xiàn)幾個(gè)甚至十幾個(gè)致癌突變。
3
一個(gè)正常人，如果接受所謂的“防癌體檢“基因檢測，發(fā)現(xiàn)了致癌基因相關(guān)突變，而且某個(gè)或某幾個(gè)致癌突變的濃度/豐度/比例還特別高；那么，這個(gè)人一定有問題么？
這個(gè)問題，原本很難回答。在正常人的標(biāo)本中找到若干致癌基因相關(guān)的突變，無需大驚小怪。但是如果這個(gè)致癌基因突變的濃度、豐度非常高，是不是一定很危險(xiǎn)呢？英國專家這項(xiàng)研究再一次給我們提了一個(gè)醒。
這一次檢測的844份標(biāo)本中，一共發(fā)現(xiàn)了14個(gè)高頻出現(xiàn)的致癌基因相關(guān)突變，其中發(fā)生頻率最高的是一個(gè)叫做NOTCH1的基因。這個(gè)基因在白血病中是一個(gè)著名的癌基因，在實(shí)體瘤中是一個(gè)著名的抑癌基因。9個(gè)病人提供的844份標(biāo)本中，一共檢測到了2055個(gè)NOTCH1基因不同位點(diǎn)、不同形式的突變；平均而言，每個(gè)志愿者的正常食管上皮中25%-42%的細(xì)胞都有NOTCH1基因突變；在6個(gè)中老年志愿者的正常食管上皮中，30%-80%的細(xì)胞都攜帶有NOTCH1基因突變——一個(gè)健康人正常組織中，居然最高80%的細(xì)胞都有致癌基因相關(guān)的突變。這個(gè)比例已經(jīng)高的逆天了。
反過來說，假如某人去體檢，即使在他的標(biāo)本里，發(fā)現(xiàn)了一個(gè)頻率為30%或者70%的致癌基因突變，也未必說明他一定得了癌癥。
不僅是在食管上皮，在正常皮膚、子宮內(nèi)膜、腸道上皮、肺組織等人體眾多組織中，均發(fā)現(xiàn)了類似的現(xiàn)象——健康人、正常組織中也含有大量基因突變，其中不少還是致癌突變。但是，這些人生活的很健康，沒有得癌，而且很可能一輩子未必會得癌——有致癌基因突變，不等于一定會得癌！
因此，即使在防癌體檢所做的基因檢測里，發(fā)現(xiàn)了致癌突變，即使是高頻、高豐度突變，也不能說明問題——那么，通過基因檢測來篩查癌癥到底有多大意義？當(dāng)然，也不能一棒子打死也有極少數(shù)的基因突變被證實(shí)跟腫瘤發(fā)生有關(guān)系，比如BRCA1/2突變跟乳腺癌的發(fā)生，詳情參考：美麗人生從基因健康開始：BRCA與防癌篩查
綜上所述，基因檢測是一個(gè)非常復(fù)雜的事情，如何根據(jù)自己的病情選擇一款合適的基因檢測產(chǎn)品，如何根據(jù)基因檢測的報(bào)告，決定一個(gè)對癥的治療方案，都需要有專家的參與。千萬不可，自作主張，到頭來“聰明反被聰明誤”。
參考文獻(xiàn)：
1. Somatic mutant clones colonize the human esophagus with age. Martincorena et al, Science
10.1126/science.aau3879 (2018).
2. Cancer-associated mutations in endometriosis without cancer. N. Engl. J. Med. 376, 1835–1848 (2017)
