“等了十年，肝癌患者迎來重磅新藥-侖伐替尼，在真實(shí)世界中，它的療效到底如何？”
在中國，有一個特殊的癌癥類型：肝癌。
作為中國發(fā)病率最高的五種癌癥之一，肝癌極具“中國特色”：全球近一半患者在中國。因此，有人稱肝癌為“中國癌”。我國肆虐的乙肝病情以及特殊的餐桌酒文化成了肝癌發(fā)病的溫床。
過去十年，針對晚期肝癌的治療藥物并不多，只有2007年批準(zhǔn)的索拉非尼（多吉美），但療效并不盡人意。因此，肝癌在很長時間里都被成為“絕癥”，也確實(shí)當(dāng)之無愧，幾乎無藥可用。
2018年，隨著重磅藥物-樂衛(wèi)瑪（侖伐替尼）的出現(xiàn)，肝癌一線治療終于破冰，迎來歷史性的突破：
2018年8月17日，美國FDA批準(zhǔn)侖伐替尼作為晚期肝癌的一線療法，打破肝癌十年原地踏步的魔咒；
2018年9月4日，中國食藥監(jiān)局批準(zhǔn)侖伐替尼在中國上市，開啟肝癌一線治療新時代。
大型三期臨床數(shù)據(jù)（REFLECT）顯示：相比于索拉非尼，侖伐替尼可顯著提高客觀緩解率（40.6% VS 12.4%）和無進(jìn)展生存期（7.3 VS 3.6個月）；而針對中國患者，侖伐替尼可提高總生存期（15.0 VS 10.2月），降低50%的死亡風(fēng)險(xiǎn)。
不過，臨床試驗(yàn)畢竟是通過篩選符合“特定”標(biāo)準(zhǔn)的肝癌患者進(jìn)行的，比如肝功能差/腫瘤太大/體力太差的患者都不行；而在真實(shí)世界中，肝癌患者的狀態(tài)各不相同，很多都不符合臨床試驗(yàn)的“特殊”標(biāo)準(zhǔn)。
那么，在真實(shí)世界中，針對不同狀態(tài)的肝癌患者，侖伐替尼的療效到底如何呢？
最近，在音樂之都維也納，召開了第54屆歐洲肝臟研究學(xué)會年會（EASL 2019）暨國際肝臟會議，這是全球范圍內(nèi)最具影響力的肝臟病學(xué)領(lǐng)域最具影響力的國際會議。這次會議上也公布了一些侖伐替尼在真實(shí)世界中的研究數(shù)據(jù)，得到了不少與會專家的關(guān)注。
多中心研究：侖伐替尼真實(shí)世界數(shù)據(jù)與三期臨床數(shù)據(jù)相當(dāng)
為了比較真實(shí)世界和三期臨床試驗(yàn)（代號REFLECT）數(shù)據(jù)的差別，來自日本的研究人員回顧性研究了日本15家醫(yī)院的131位晚期肝癌患者使用侖伐替尼治療的情況。其中，109例（83.2%）患者基線肝功能Child-pugh分級A級，33例（25.2%）患者使用侖伐替尼作為2線治療（索拉非尼之后），19例（14.5%）作為3線治療（瑞戈非尼之后），最后66位患者在用藥4-8周進(jìn)行了影像學(xué)評估。
臨床數(shù)據(jù)顯示：37位患者一線使用侖伐替尼，客觀緩解率40.4%，疾病控制率83.7%；而29位二線或三線使用侖伐替尼的患者，客觀緩解率41.3%和82.7%。常見的副作用包括高血壓、腹瀉、食欲下降、疲乏、和蛋白尿。
所以，這份回顧性臨床數(shù)據(jù)提示：侖伐替尼在真實(shí)世界中的臨床數(shù)據(jù)跟三期臨床試驗(yàn)REFLECT（40.6%）一致，副作用也基本一致。而尤其值得一提的是，對于索拉非尼或者瑞戈非尼耐藥的患者來說，侖伐替尼也有一定療效。
除了上面這份數(shù)據(jù)，還有一份單中心77位患者的數(shù)據(jù)：33位患者未接受過TKI（索拉非尼）治療，44位患者接受過TKI治療。在治療1個月后，對這77位患者進(jìn)行整體評估：客觀有效率高達(dá)38.5%，疾病控制率80.8%。這份數(shù)據(jù)也提升侖伐替尼的早期應(yīng)答良好，起效迅速，不僅可以作為一線療法，還是2-3線治療的重要選擇。
小樣本：針對不符合臨床試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)的患者，侖伐替尼療效優(yōu)異
在真實(shí)世界中，很多患者不符合臨床要求，為了研究這些患者使用侖伐替尼的療效，研究人員分析了41例晚期肝癌患者的治療歷程，隨訪時間超過2個月，其中23位患者不符合REFLECT臨床試驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn)，總的客觀緩解率為61.2%。
更重要的是，對于符合和不符合REFLECT臨床試驗(yàn)要求的患者來說，侖伐替尼的有效率和疾病控制率相當(dāng)。注意，本臨床研究的樣本量有限，數(shù)據(jù)僅供參考。
小樣本：用藥兩周后，侖伐替尼療效或可評估
用藥后，很多患者都希望盡早評估療效，如果有效就安心治療，如果無效也可以及時更換方案。而對于侖伐替尼來說，臨床醫(yī)生也進(jìn)行了探索，臨床數(shù)據(jù)提示或許用藥兩周之后就可以考慮評估療效。
該臨床數(shù)據(jù)包括23位使用侖伐替尼作為一線治療藥物的患者，在用藥2周和6周后進(jìn)行影像和甲胎蛋白（AFP）評估：
治療2周后：客觀緩解率52%，疾病控制率100%，81.3%的患者AFP顯著下降（超過20%）；
治療6周后：客觀緩解率47%，疾病控制率100%，72.7%的患者AFP顯著下降；
15位患者在2周時的療效與6周時相同。
所以，這份數(shù)據(jù)提示：2周時的早期臨床應(yīng)答可能是評估侖伐替尼療效的有用指標(biāo)，患者或可考慮2周進(jìn)行影像或AFP檢測，評估療效。對于AFP敏感的患者來說，檢測AFP變化可能是一個簡便評估侖伐替尼療效的辦法，比如國內(nèi)一位肝癌患者青青，在介入無效之后使用侖伐替尼治療，一個月之后AFP從8786降到1472，兩個月之后降到422，影像也顯示腫瘤明顯縮小。
隨著侖伐替尼在國內(nèi)的批準(zhǔn)，越來越多的患者會接受侖伐替尼治療，我們也期待更多真實(shí)世界的臨床數(shù)據(jù)的研究，給國內(nèi)中國肝癌患者提供更多有用的信息和參考，早日摘掉肝癌“絕癥”帽子。更多關(guān)于侖伐替尼的文章，請參考：
另外，2018年以來，除了侖伐替尼，美國FDA還批準(zhǔn)了瑞戈非尼、卡博替尼和PD-1抗體用于晚期肝癌的二線治療。隨著這么多藥物的獲批，我們堅(jiān)信肝癌患者的春天已經(jīng)到來！參考：肝癌不是“死亡宣判”，這些新藥陸續(xù)上市，幫助患者與癌共舞！
參考資料：
1. Llovet,J.M., et al., Sorafenib in advanced hepatocellularcarcinoma. N Engl J Med, 2008. 359(4):p. 378-90.
2. Kudo, M., et al., Lenvatinib versussorafenib in first-line treatment of patients with unresectable hepatocellularcarcinoma: a randomised phase 3 non-inferiority trial. Lancet, 2018.
3. https://ilc-congress.eu/wp-content/uploads/2019/04/EASL-ILC2019-AbstractBook-13042019-Final.pdf
