這些常見的錯誤，其實你一直在犯！
頭孢菌素類（cephalosporins）抗生素是目前臨床應(yīng)用最廣泛的β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物。目前根據(jù)其抗菌譜、抗菌活性、對β-內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性以及腎毒性的不同，分為五代。
頭孢菌素類藥物的區(qū)別已經(jīng)有很多文章進(jìn)行了總結(jié)（
點擊可查看文章），這里就不再贅述了，但臨床實際應(yīng)用中常見的誤區(qū)和注意事項，還是想拿出來好好講講！
4個常見誤區(qū)
誤區(qū)一：頭孢菌素類藥物一日劑量一次給予
對于頭孢類藥物日一次使用是不合適的。頭孢類藥物平均半衰期在1-2?h左右，除了頭孢曲松半衰期為8?h可日一次給藥外，其余頭孢類藥物通常均應(yīng)每日多次給藥。
頭孢類藥物為時間依賴性抗菌藥物，評價其細(xì)菌學(xué)療效的指標(biāo)是體內(nèi)藥物濃度超過最小有效抑菌濃度（MIC）的時間。說白了就如同一場“馬拉松”比賽，不在于你前期“爆發(fā)力”有多強，而在于你是否有能堅持到終點的“持久力”。
當(dāng)頭孢類藥物濃度達(dá)到對細(xì)菌MIC的4-5倍時，殺菌速率達(dá)到飽和狀態(tài)，即使藥物濃度繼續(xù)增高，殺菌活性及速率也并不會有明顯的改變，反觀血或組織濃度低于MIC值時，細(xì)菌便可迅速重新生長繁殖。
記住，不要讓細(xì)菌嘲笑你不夠持久。
誤區(qū)二：頭孢代數(shù)越高腎毒性越小，不需要調(diào)整劑量
對于大家認(rèn)為一代頭孢腎毒性大，腎功能減退需要減量，三代頭孢腎毒性小，腎功能減退應(yīng)用時無需減量，這也是不合適的。關(guān)于調(diào)整劑量的問題應(yīng)根據(jù)藥物排泄途徑適當(dāng)進(jìn)行調(diào)整，而非根據(jù)頭孢的分代普遍認(rèn)為無腎毒性的不需調(diào)整劑量。
頭孢他啶為三代頭孢，當(dāng)患者出現(xiàn)腎功能減退時，無論是輕、中、重度均需要減量使用；
頭孢噻吩需在肝內(nèi)代謝成為去乙酰頭孢噻吩，20%-30%經(jīng)肝代謝，60%-70%經(jīng)腎排泄，因此嚴(yán)重肝病時則需減量慎用。
表1（點擊可查看大圖）
誤區(qū)三：頭孢類藥物級別越高，預(yù)防感染的效果越好
頭孢唑林是目前常用于圍手術(shù)期預(yù)防用藥的主要品種，預(yù)防手術(shù)部位感染通常選擇針對金黃色葡萄球菌的抗菌藥物，而頭孢唑林對甲氧西林敏感的金黃色葡萄球菌（MSSA）的作用是頭孢菌素類最強的，同時有充分的預(yù)防有效的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持。
臨床常見的誤區(qū)認(rèn)為頭孢類藥物級別越高預(yù)防效果越好，例如手術(shù)范圍大升級為三代頭孢預(yù)防感染，結(jié)果選用的是頭孢他啶以及頭孢哌酮舒巴坦鈉，而事實上頭孢他啶對于甲氧西林敏感的葡萄球菌僅具有中度活性（MIC90? 8～16mg/L），頭孢哌酮對革蘭陽性菌作用弱，因此頭孢他啶和頭孢哌酮作為預(yù)防用藥并不優(yōu)于頭孢唑林和頭孢呋辛。
關(guān)于衛(wèi)辦醫(yī)政發(fā)〔2009〕38號中各別的一些手術(shù)預(yù)防用藥推薦了頭孢曲松，但由于三代頭孢菌素可以誘導(dǎo)產(chǎn)酶，可使病原菌產(chǎn)生耐藥性，因此在《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則2015版》中已經(jīng)修改了頭孢曲松作為圍手術(shù)期預(yù)防用藥的推薦。
近年來也有文獻(xiàn)證實頭孢曲松預(yù)防用藥并不優(yōu)于一、二代頭孢，與指導(dǎo)原則推薦一致。從數(shù)據(jù)來看，2006年到2015年ESBL-EC的發(fā)生率都維持于55%左右，2016年降至了45.2%，經(jīng)過管控后確實也得到了明顯改善。
誤區(qū)四：治療呼吸道感染時，雙β-內(nèi)酰胺類抗菌藥聯(lián)合使用
治療社區(qū)獲得性肺炎（CAP）時，存在三代頭孢聯(lián)合青霉素，一代頭孢聯(lián)合三代頭孢。例如頭孢曲松聯(lián)合青霉素G，是基于一些醫(yī)生認(rèn)為頭孢曲松抗菌譜偏革蘭陰性菌，青霉素抗菌譜偏革蘭陽性菌的錯誤認(rèn)識。
而事實上三代頭孢中的頭孢曲松及頭孢噻肟對于肺炎鏈球菌包括耐藥的肺炎鏈球菌（青霉素MIC≥2mg/L，PRSP）具有較好的抗菌活性，但是同為三代頭孢的頭孢他啶對日漸增多的青霉素不敏感的肺炎鏈球菌（PISP）是耐藥的，頭孢他啶和頭孢哌酮是主要治療銅綠假單胞菌及革蘭陰性菌的三代頭孢菌素，對革蘭陽性菌作用弱，與頭孢曲松和頭孢噻肟抗菌譜上還是有區(qū)別的。
表2：抗菌譜的區(qū)別
病原菌
抗菌藥物
A組溶血性鏈球菌、草綠色鏈球菌、肺炎鏈球菌、甲氧西林敏感葡萄球菌
頭孢曲松、頭孢噻肟
銅綠假單胞菌
頭孢他啶、頭孢哌酮
值得強調(diào)是，對于治療有誤吸風(fēng)險的CAP時優(yōu)先選擇具有抗厭氧菌（脆弱擬桿菌屬、梭桿菌屬等）活性的藥物，包括阿莫西林/克拉維酸、莫西沙星等，而頭孢曲松及頭孢噻肟所覆蓋的厭氧菌為消化球菌及消化鏈球菌，應(yīng)用時需聯(lián)合甲硝唑、克林霉素等。
但是，關(guān)于β-內(nèi)酰胺類藥物雙聯(lián)合也并非是絕對錯誤的。
事出必有因，例如氨芐西林+頭孢曲松，這是因為作用于不同的青霉素結(jié)合蛋白（PBPs），氨芐西林主要作用于PBP4和PBP5，而頭孢曲松主要作用于PBP2和PBP3。
在化膿性腦膜炎中聯(lián)合應(yīng)用主要是考慮到覆蓋李斯特菌的經(jīng)驗性治療，這也是我們國家《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則2015版》細(xì)菌性腦膜炎經(jīng)驗性治療中的首選方案。
在感染性心內(nèi)膜炎中的聯(lián)合是因為氨芐西林+頭孢曲松對糞腸球菌產(chǎn)生協(xié)同殺菌作用，對比氨芐西林+慶大霉素療效相當(dāng)，且腎毒性更小，2015年歐洲心臟學(xué)會（ESC）將此聯(lián)合方案寫入感染性心內(nèi)膜炎控制指南。
其實無論幾代頭孢都有自己獨到之處：
頭孢唑林治療對甲氧西林敏感的金黃色葡萄球菌的作用并不比萬古霉素差，甚至優(yōu)于萬古霉素。
頭孢硫脒作為我國自主研發(fā)的第一代頭孢菌素，其特點則是體外具有強大抗腸球菌作用，但以往我們普遍認(rèn)為所有頭孢菌素類對腸球菌屬作用均差，同時又有氨芐西林作為腸球菌感染的首選藥物，頭孢硫脒的存在則略顯尷尬。
頭孢呋辛作為彌補了一代頭孢菌素類藥物對革蘭陰性菌的不足，在圍手術(shù)期預(yù)防用藥中與頭孢唑林二分天下。
三代頭孢中的頭孢曲松和頭孢噻肟，他們解決了如今肺炎鏈球菌對口服青霉素以及二代頭孢菌素較高耐藥率的問題，同時作為頭孢菌素類對草綠色鏈球菌抗菌活性最強的兩員大將在感染性心內(nèi)膜炎中也有著舉足輕重的地位。
頭孢他啶作為第三代頭孢菌素類治療銅綠假單胞菌作用最強的抗菌藥，和頭孢哌酮也共同堅持對抗那個“易定植、易變異、多耐藥”讓人頭疼的銅綠假單胞菌。
頭孢地嗪對機體免疫功能有增強作用有利于治療免疫功能低下者的感染。
3大注意事項
■ 頭孢菌素類藥物藥動學(xué)/藥效學(xué)
治療細(xì)菌性感染時，除了根據(jù)感染部位，感染嚴(yán)重程度來選擇適宜的菌譜覆蓋外，也要根據(jù)抗菌藥物的PK/PD制定更優(yōu)化的治療方案，保證藥物能夠更好地分布到各種組織和體液中，在體內(nèi)發(fā)揮最大藥效。
例如在腦膜炎治療時，如果選擇頭孢唑林等一些難以透過血-腦屏障的頭孢類藥物，則會導(dǎo)致治療失敗。
表3?（點擊可查看大圖）
對于一些特殊用藥人群，比如血液透析或者腹膜透析的患者，可被血液透析的藥物應(yīng)在透析后追加一次來保證抗感染的治療。持續(xù)性的腹膜透析可延長一些頭孢菌素類藥物的半衰期（t1/2），因此也要調(diào)整用藥間隔時間。
表4?（點擊可查看大圖）
■ 口服頭孢菌素類藥物受食物的影響
表5?（點擊可查看大圖）
■ 頭孢菌素類藥物的不良反應(yīng)
過敏反應(yīng)：
頭孢菌素可導(dǎo)致皮疹、蕁麻疹、血管神經(jīng)性水腫、過敏性休克等。與青霉素過敏性休克類似，兩類藥呈現(xiàn)不完全的交叉過敏反應(yīng)。用藥前必須詳細(xì)詢問患者既往有否對頭孢菌素類、青霉素類或其他藥物過敏史。頭孢菌素類藥物用前是否要做皮試，無統(tǒng)一規(guī)定，如果產(chǎn)品說明書中規(guī)定用前皮試，應(yīng)參照執(zhí)行。在用藥過程中一旦發(fā)生過敏反應(yīng)，須立即停藥。如果發(fā)生過敏性休克，須立即就地?fù)尵炔⒂枰阅I上腺素等相關(guān)治療（
更多內(nèi)容請點這里）。
腎損害：
頭孢菌素類藥物多數(shù)由腎臟排泄，應(yīng)根據(jù)腎功能適當(dāng)調(diào)整劑量，偶可致血液尿素氮（BUN）、血肌酐值升高、少尿、蛋白尿等。第一代頭孢菌素腎損害作用最顯著。頭孢菌素類藥物與高效利尿劑或氨基糖苷類抗菌藥合用可顯著增強腎損害。
肝功能異常：
頭孢菌素類藥物偶見一過性氨基轉(zhuǎn)移酶、堿性磷酸酶、血膽紅素等值的升高，造成肝功能異常，對于一些肝腎雙途徑清除的頭孢菌素類藥物，中度以上肝功能減退時需要調(diào)整劑量，如頭孢哌酮、頭孢曲松等。
凝血功能異常：
所有的頭孢菌素都抑制腸道菌群產(chǎn)生維生素K，因此具有潛在的出血作用。具有硫甲基四氮唑側(cè)鏈的在體內(nèi)干擾維生素K循環(huán)，阻礙凝血酶原的合成，導(dǎo)致比較明顯的出血傾向。在7位C原子的取代基中有—COOH基團的頭孢菌素則具有阻抑血小板凝聚的功能，使出血傾向更嚴(yán)重。凝血功能障礙的發(fā)生與藥物劑量、療程有直接關(guān)系。如使用頭孢哌酮時合用維生素K預(yù)防出血。
雙硫侖樣反應(yīng)：
雙硫侖能抑制乙醛脫氫酶活性，使體內(nèi)乙醛蓄積產(chǎn)生身體不適，含硫甲基四氮唑基團的頭孢菌素有類似功能，當(dāng)與乙醇相遇時，則會造成不良反應(yīng)（
更多內(nèi)容請點這里）。近年來，也有不含硫甲基四氮唑基團的頭孢菌素，如頭孢曲松引起雙硫侖樣反應(yīng)的報道，其發(fā)生機制尚不明確，故使用頭孢菌素期間及治療結(jié)束后72小時內(nèi)應(yīng)避免飲酒或使用含乙醇的注射劑或口服制劑。
參考資料：
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[3]??陳新謙新編藥物學(xué)/陳新謙，金有豫，湯光主編.—18版.—北京：人民衛(wèi)生出版社，2018
[4]??熱病——桑福德抗微生物治療指南：新譯第48版/（美）戴維·吉爾伯特（David N.Gilbert）等主編；范洪偉主譯.—北京:中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué)出版社，2019.5
[5]??國家抗微生物治療指南/國家衛(wèi)生計生委醫(yī)政醫(yī)管局，國家衛(wèi)生計生委合理用藥專家委員會組織編寫.—2版.—北京：人民衛(wèi)生出版社，2017
[6]??袁冬冬,郭麗萍,楊玉玲.頭孢曲松鈉和頭孢呋辛鈉預(yù)防高血壓性腦出血開顱手術(shù)圍術(shù)期感染效果的對比研究[J].上海醫(yī)藥,2017,38(11):14-16.
[7]??Habib G, Lancellotti P, Antunes MJ et al. [2015 ESC Guidelines for the management of infective endocarditis.Rev Esp Cardiol(Engl Ed),2016,69(1):69.
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本文作者：放蕩不羈藥匣子
