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服用靶向藥物會變“傻”？長期服藥，警惕這個潛在副作用

板橋胡同37號 >《腫瘤》

2019.10.25

關(guān)注

中國有句老話——“是藥三分毒”。

但對癌癥患者來說，也別無選擇，基本每天都在吃藥，除了抗癌藥，還有護肝護胃護心藥，增強免疫力的保健藥，止疼藥......

這些藥天天吃，時間長了，到底會對患者的身體有什么影響？

這不，就在最近舉辦的2019年世界肺癌大會（WCLC）上，來自四川華西醫(yī)院的宮友陵教授公布了一項“別出心裁”的研究成果：長期服用EGFR抑制劑（靶向藥），患者的腦部結(jié)構(gòu)可能會受到影響，甚至導(dǎo)致認知障礙！

EGFR突變是我國非小細胞肺癌患者最常見的驅(qū)動突變，在不吸煙的女性患者中，陽性率高達60%。EGFR陽性的患者，有眾多靶向藥可以選用，如一代藥（易瑞沙/特羅凱/凱美鈉）、二代藥（阿法/達克替尼）、三代藥（奧希替尼）。以這些靶向藥為核心，適時搭配化療+放療等，不少晚期患者可以活到3年甚至更長。

毫無疑問，靶向藥對肺癌患者的利，是遠遠大于弊的。

當然，也正是“活得久”，醫(yī)生和患者也都更關(guān)注生活質(zhì)量，我們還得“活得好”。因此，越來越多的研究集中于分析藥物的不良反應(yīng)以及研發(fā)相應(yīng)的處理方案。

對EGFR抑制劑來說，最常見的不良反應(yīng)主要是皮疹、腹瀉、肝功能異常等，一般都是輕微且容易處理的。但是，隨著用的人多了、用的時間長了，偶爾也會碰到一些少見甚至罕見的副作用，同時也漸漸有專家開始關(guān)注一些平時被忽略的重要臟器和關(guān)鍵功能，比如對大腦功能的影響。

由于EGF和EGFR相關(guān)信號通路，在胎兒神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育中發(fā)揮了重要作用，在神經(jīng)系統(tǒng)損傷以及認知功能障礙中也有一席之地。因此，華西醫(yī)院的專家設(shè)計并開展了這項別出心裁的研究：

臨床設(shè)計：從2010年到2017年，在華西醫(yī)院接受EGFR靶向治療的778名晚期肺癌患者中，找出了75名確診時沒有腦轉(zhuǎn)移、明確沒有其他可能會影響大腦功能的基礎(chǔ)?。X血管病、高血壓、糖尿病等）、沒有酗酒史、沒有接受過腦部放療等可能干擾分析的肺癌病友。這75名病友在服藥前、服藥1年、服藥2年時均有腦部核磁（MRI）圖像。

臨床數(shù)據(jù)：宮教授團隊對這75名患者進行了深入系統(tǒng)的分析，重點關(guān)注的是腦白質(zhì)的病變和重量、腦灰質(zhì)的體積等。他們發(fā)現(xiàn)，與服藥前相比，絕大多數(shù)患者腦白質(zhì)丟失的程度，在服藥后明顯加重；如果用行業(yè)內(nèi)公認的量表進行打分，基線時腦白質(zhì)丟失的平均程度是6.68分，服藥1年后腦白質(zhì)丟失的平均程度是8.65分，服藥2年后腦白質(zhì)丟失的平均程度是10.11分——而既往的神經(jīng)內(nèi)科學(xué)相關(guān)研究已經(jīng)表明，腦白質(zhì)丟失會導(dǎo)致患者癡呆以及認知功能障礙。

此外，該研究團隊還在部分患者的腦部MRI片子上看到了服藥一段時間后，腦白質(zhì)區(qū)域出現(xiàn)了明顯的異常信號（下圖黑色*符號圈出了具體位置）。

與此同時，宮教授帶領(lǐng)的團隊，也發(fā)現(xiàn)相比于服藥前，患者長期服藥后，右枕葉、左枕葉以及左側(cè)基底節(jié)區(qū)的腦灰質(zhì)體積明顯下降（下圖黃色符號圈出了受影響的區(qū)域）；既往研究顯示：這些區(qū)域的腦灰質(zhì)與認知功能等重要的大腦功能密切相關(guān)。

這項研究，由于客觀條件的限制，并未對這75名患者進行實打?qū)嵉陌V呆和認知功能評分（這項工作正在開展中，不久就會給出初步的結(jié)果）；但是，腦部MRI已經(jīng)給出了強烈的提示：長期服用EGFR靶向藥的病友，要警惕腦部認知功能障礙這個通常不被重視的潛在的副作用。

參考文獻

1. 2019 WCLC #OA11.02# Changes of Brain Structure inAdvanced NSCLC Patients Receiving EGFR-TKIs: Dynamic Analysis Based on SeriesMRI Images

2. Nucleotidesequence from the neurogenic locus notch implies a gene product that shareshomology with proteins containing EGF-like repeats.Cell. 1985 Dec;43(3 Pt 2):567-81.

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