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患者2018年9月無(wú)明顯誘因出現(xiàn)上腹部疼痛，行影像學(xué)檢查提示肝惡性腫瘤，行肝腫物切除術(shù)，術(shù)后病理提示肝細(xì)胞癌。2019年1月于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行CT檢查提示肝內(nèi)彌漫性肝癌。

既往史：“乙肝”病史多年，未規(guī)律口服抗病毒治療，具體用藥不詳。

查體：神志清楚，肝掌、蜘蛛痣（+），腹部平坦，腹軟，全腹無(wú)壓痛、反跳痛。

實(shí)驗(yàn)室檢查：甲胎蛋白（AFP）>1210 ng/ml；WBC 6.77×109/L；HGB 115g/L；PLT 155g/L；AST 446 U/L；AST 75 U/L；TBIL 37.9 mmol/L；ABL 42.8 g/L；PT 13.2s；INR 0.99。

影像學(xué)檢查：2019年1月25日，TACE術(shù)前CT檢查示肝內(nèi)彌漫多發(fā)病灶，門靜脈通暢（圖1）。

圖1. 2019年1月25日，TACE術(shù)前CT檢查

診斷：經(jīng)實(shí)驗(yàn)室及影像學(xué)評(píng)估，初步診斷為：肝細(xì)胞癌（BCLC B期）；乙肝肝硬化（Child-Pugh A）。

案 例

行抗病毒、護(hù)肝治療，于2019年1月25日行第一次DEB-TACE（載藥微球TACE）。

術(shù)中腹腔干造影：示肝內(nèi)彌漫多發(fā)病灶，并肝動(dòng)-門靜脈瘺形成（圖2）。

圖2. 2019年1月25日腹腔干造影

術(shù)中栓塞右前支肝動(dòng)脈（圖3）。栓塞材料為Hepasphere 30~60 μm 1#，負(fù)載吡柔比星 40 mg，4倍配法；Embosphere 300~500 μm 1#。

圖3. 術(shù)中栓塞右前支肝動(dòng)脈，血流速度較前減慢

術(shù)后患者出現(xiàn)一過(guò)性肝功能受損，術(shù)后TBIL一過(guò)性上升至103 μmol/L，INR一過(guò)性上升至1.2（圖4）。

圖4. 術(shù)后TBIL和INR一過(guò)性上升

2019年3月13日，即治療后近7周復(fù)查CT：顯示肝右葉部分病灶壞死，肝內(nèi)仍有多發(fā)存活病灶（圖5）。

圖5. 2019年3月13日復(fù)查CT

經(jīng)討論后決定于2019年3月15日經(jīng)皮鎖骨下動(dòng)脈藥盒植入+cTACE（傳統(tǒng)TACE），動(dòng)脈藥盒導(dǎo)管留置于肝固有動(dòng)脈，cTACE后肝右葉散在碘油沉積。

術(shù)后分別于2019年3月16日、4月19日、5月31日經(jīng)動(dòng)脈藥盒予mFOLFOX6方案化療聯(lián)合分子靶向藥物索拉非尼 400mg bid，3月18日、4月22日、5月30日分別予信迪利單抗（達(dá)伯舒）200 mg靜滴。

治療后4個(gè)月，于2019年6月1日復(fù)查CT：顯示肝內(nèi)大部分病灶縮小、消失（圖6）。

圖6. 2019年6月1日復(fù)查CT

復(fù)查后維持現(xiàn)有治療方案：7月13日、8月24日經(jīng)動(dòng)脈藥盒予mFOLFOX6方案化療；口服分子靶向藥物索拉非尼400 mg bid；7月12日、8月24日信迪利單抗200 mg靜脈滴注。

治療7個(gè)月后，于2019年8月28日復(fù)查CT：療效達(dá)完全緩解（CR）。見圖7。

圖7. 2019年8月28日復(fù)查CT

圖8. AFP下降趨勢(shì)圖

案 例

患者為肝細(xì)胞癌手術(shù)切除后復(fù)發(fā)，初步檢查CT顯示肝內(nèi)彌漫性多發(fā)病灶，腫瘤負(fù)荷大。肝功能尚良好，門靜脈無(wú)癌栓，肝外無(wú)轉(zhuǎn)移，符合BCLC B期。作為指南推薦最佳方案行DEB-TACE治療。術(shù)后患者出現(xiàn)一過(guò)性肝功能明顯受損，TACE術(shù)后復(fù)查腫瘤仍負(fù)荷大，未達(dá)到理想效果。行肝動(dòng)脈灌注化療聯(lián)合靶向藥物索拉非尼及信迪利單抗免疫治療，療效達(dá)CR，效果令人振奮。

案 例

原發(fā)性肝癌強(qiáng)調(diào)綜合治療原則，早期實(shí)施手術(shù)切除或者肝移植，中晚期也盡量采用TACE、局部消融、放療、化療及生物治療等措施，使治愈率不斷提高。對(duì)于不能手術(shù)切除的中晚期原發(fā)性肝癌患者，或可以手術(shù)切除但由于其他原因（如高齡、嚴(yán)重肝硬化等）不能或不愿接受手術(shù)的患者 ，肝動(dòng)脈介入治療可以作為首選方法。

肝動(dòng)脈灌注化療（TAI）：在仔細(xì)分析造影表現(xiàn)，明確腫瘤的部位、大小、數(shù)目以及供血?jiǎng)用}后，超選擇插管至腫瘤供血?jiǎng)用}內(nèi)，將化療藥物直接注入腫瘤供血?jiǎng)用}，通過(guò)肝臟的首過(guò)效應(yīng)最大程度地降低全身毒性反應(yīng)。

肝動(dòng)脈栓塞（TAE）：一般采用超液化碘油與化療藥物充分混合成乳劑，也可以選用其他栓塞劑，如明膠海棉、永久性顆粒和微球等。對(duì)于肝癌合并動(dòng)靜脈瘺者，應(yīng)該注意首先要有效地栓堵動(dòng)靜脈瘺，再進(jìn)行針對(duì)腫瘤的TAE，以防止引起肺栓塞等嚴(yán)重并發(fā)癥和保證抗腫瘤TAE的效果；對(duì)于重度動(dòng)靜脈瘺者，一般主張僅采取TAI治療。

TACE：是同時(shí)進(jìn)行TAI和 TAE治療的方式。TACE治療肝癌主要是基于肝癌和正常肝組織血供的差異，即95%~99%的肝癌血供來(lái)自肝動(dòng)脈，而正常肝組織血供的70%~75%來(lái)自門靜脈，肝動(dòng)脈血供僅占20%~25%。TACE能有效阻斷肝癌的動(dòng)脈供血，同時(shí)持續(xù)釋放高濃度的化療藥物打擊腫瘤，使其缺血壞死并縮小，而對(duì)正常肝組織影響較小。循證醫(yī)學(xué)證據(jù)業(yè)已表明TACE能有效控制肝癌生長(zhǎng)，明顯延長(zhǎng)患者生存期，使肝癌患者獲益，已成為不能手術(shù)切除的中晚期或術(shù)后復(fù)發(fā)肝癌患者首選和最有效的治療方法。由于肝細(xì)胞癌多發(fā)生在有慢性肝病或者肝硬化疾病的基礎(chǔ)上，預(yù)后較差，治療復(fù)雜，因此特別強(qiáng)調(diào)多學(xué)科規(guī)范化的綜合治療，提倡針對(duì)不同的患者或者同一患者的不同階段實(shí)施個(gè)體化治療。對(duì)于無(wú)血管受侵，腫瘤數(shù)目4個(gè)以上無(wú)肝外轉(zhuǎn)移的肝功能評(píng)級(jí)為Child-Pugh A或B的患者建議行TACE控制肝臟腫瘤，一般不宜首先考慮手術(shù)切除治療。本例患者為肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)，術(shù)后4個(gè)月復(fù)查，可見肝臟彌漫性病灶。TACE術(shù)前患者肝功能評(píng)價(jià)Child-Pugh A級(jí)，門脈通暢，符合TACE治療的指征。在肝細(xì)胞癌選擇治療方法時(shí)，應(yīng)該強(qiáng)調(diào)對(duì)于基礎(chǔ)肝?。砸倚透窝?、肝硬化和肝功能障礙）的治療，在進(jìn)行手術(shù)切除或肝移植、局部消融、TAI/TACE、放療以及系統(tǒng)治療（分子靶向藥物治療和化療）時(shí)，宜注意檢查和監(jiān)測(cè)病毒載量，可以考慮預(yù)防性應(yīng)用抗病毒藥物；同時(shí)，在肝切除術(shù)后，也提倡進(jìn)行規(guī)范的抗病毒治療。本病例患者在行TACE治療前進(jìn)行了充分的肝臟功能的評(píng)估，并且進(jìn)行抗病毒及保肝藥物治療，雖然在首次TACE治療后肝功能出現(xiàn)一過(guò)性受損，但并未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。

TACE治療近2月后復(fù)查，肝右葉部分病灶壞死，但是肝內(nèi)仍有多發(fā)存活病灶。該患者腫瘤負(fù)荷較大，基于患者此時(shí)的肝功能和全身情況較好，應(yīng)考慮更為積極的治療方案。因此，在經(jīng)過(guò)充分討論后，考慮在TACE基礎(chǔ)上，聯(lián)合系統(tǒng)治療。最終決定于2019年3月15日再次行cTACE并行經(jīng)皮鎖骨下動(dòng)脈藥盒植入，以方便后續(xù)藥物治療。

當(dāng)前的肝癌一線系統(tǒng)治療選擇中，主要是靶向藥物索拉非尼和侖伐替尼，但這兩種藥物單藥使用的有效率都相當(dāng)有限。新興的免疫治療也已進(jìn)入肝癌的治療，如納武利尤單抗和帕博利珠單抗已獲FDA批準(zhǔn)用于肝癌二線治療，但免疫單藥的有效率也僅限于15%~20%。近期，陸續(xù)有研究開始探索免疫治療聯(lián)合靶向治療的療效，并取得了不錯(cuò)的初期成果，如2019年AACR大會(huì)上報(bào)道的侖伐替尼+PD-1單抗帕博利珠單抗治療晚期不可切除肝細(xì)胞癌患者的Ⅰb期研究KEYNOTE-524中，研究者和獨(dú)立第三方影像學(xué)評(píng)估的完全緩解（CR）率分別為3.3%和10%，客觀緩解率（ORR）分別為36.7%和50%。中位無(wú)進(jìn)展生存期為 9.7個(gè)月。近期，侖伐替尼+帕博利珠單抗用于晚期肝癌一線治療已獲美國(guó)FDA突破性療法認(rèn)定。

肝癌的治療強(qiáng)調(diào)多學(xué)科綜合治療，重視局部與全身治療的結(jié)合。2019年，中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院石明教授的一項(xiàng)以FOLFOX方案行TAI聯(lián)合索拉非尼對(duì)比索拉非尼單藥用于門靜脈侵犯的肝細(xì)胞癌的Ⅲ期研究顯示，索拉非尼聯(lián)合TAI的療效更佳且副反應(yīng)可控。TACE與抗血管生成靶向藥物聯(lián)合也有協(xié)同作用，TACE治療后會(huì)導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞及周圍組織缺氧，進(jìn)而促進(jìn)新生血管形成，使得腫瘤易于復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移。而抗血管生成靶向藥物可能會(huì)降低TACE術(shù)后VEGFR的水平，從而在治療上達(dá)到與TACE互補(bǔ)的作用。TACTICS研究已經(jīng)證實(shí)了TACE聯(lián)合索拉非尼較單用TACE對(duì)于中期肝細(xì)胞癌的療效優(yōu)勢(shì)。TACE聯(lián)合免疫治療也是較有前景的組合，該組合可以增強(qiáng)局部腫瘤控制和全身抗腫瘤效果。目前，TACE聯(lián)合免疫治療正在進(jìn)行相關(guān)的研究探索。一項(xiàng)ⅠB期研究正在評(píng)估TACE后接受帕博利珠單抗的安全性和療效；另一項(xiàng)Ⅱ期研究IMMUTACE則評(píng)估TACE聯(lián)合納武利尤單抗治療中期肝癌。

綜合上述研究結(jié)果，我們?cè)谠摶颊邌斡肈EB-TACE療效欠佳后，基于患者肝功能良好，選用了cTACE+TAI+靶向治療+免疫治療。靶向藥物選用了經(jīng)典的一線用藥索拉非尼，免疫藥物選用了國(guó)產(chǎn)的信迪利單抗，因信迪利單抗較進(jìn)口藥物更具價(jià)格優(yōu)勢(shì)，且已于2018年在中國(guó)獲準(zhǔn)用于復(fù)發(fā)/難治性霍奇金淋巴瘤的治療。其在各個(gè)瘤種臨床治療及臨床試驗(yàn)中也展示了不俗的成績(jī)。2018年CSCO會(huì)議發(fā)布的的一項(xiàng)Ⅰ期臨床研究顯示，信迪利單抗對(duì)晚期肝細(xì)胞肝癌的ORR達(dá)到15.7%，表現(xiàn)出與帕博利珠單抗、納武利尤單抗類似的療效特征，總體的安全性與耐受性良好。

這例患者cTACE術(shù)后選擇了mFOLFOX6肝動(dòng)脈灌注化療聯(lián)合索拉非尼加信迪利單抗的三聯(lián)方案，結(jié)果不負(fù)眾望，展現(xiàn)出神奇的效果，在治療3個(gè)周期后，肝內(nèi)大部分病灶縮小消失，腫瘤指標(biāo)明顯下降，最終達(dá)到CR。

這一患者的診療歷程提醒我們，在臨床診療過(guò)程中，對(duì)于特殊病例，需要根據(jù)現(xiàn)有數(shù)據(jù)進(jìn)行一些創(chuàng)新性的選擇，為患者帶來(lái)最大獲益。

案 例

主任醫(yī)師 醫(yī)學(xué)博士 博士生導(dǎo)師
中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院介入科主任

中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院嶺南院區(qū)介入血管科主任