細(xì)菌，真菌，病毒…… 這些微生物，它們無(wú)處不在，也與人類(lèi)生活息息相關(guān)。在人體的腸道內(nèi)就儲(chǔ)存著大量的微生物，它們不僅能促進(jìn)食物的消化吸收，調(diào)節(jié)腸道免疫系統(tǒng)，還與肥胖，糖尿病以及一些腸道疾病有關(guān)。更可怕的是，近年來(lái)研究顯示腸道微生物與許多腫瘤的發(fā)生發(fā)展有關(guān)。
今天 Nature 發(fā)布的一項(xiàng)研究顯示，加州大學(xué)圣地亞哥分校研究人員通過(guò)分析癌癥基因組圖譜中 33 中不同類(lèi)型癌癥共 18116 例腫瘤樣本后，發(fā)現(xiàn)不同類(lèi)型癌癥患者組織和血液內(nèi)的微生物 DNA 存在差異。
為此研究人員開(kāi)發(fā)了一種機(jī)器學(xué)習(xí)模型，該模型通過(guò)分析血液中微生物 DNA 的類(lèi)型就可以識(shí)別受試者是否患有癌癥以及癌癥類(lèi)型。即便是早期的癌癥，血液中的微生物數(shù)據(jù)仍然可以區(qū)分出多種癌癥類(lèi)型。
Nature 論文
要知道，癌癥之所以可怕，很大一部分原因就是在于我們很難在早期發(fā)現(xiàn)它，大量患者確診時(shí)已經(jīng)進(jìn)入疾病晚期。那么，究竟有沒(méi)有一種簡(jiǎn)單的方法能夠在早期準(zhǔn)確篩查出腫瘤的發(fā)生呢？
近年來(lái)，許多科學(xué)家對(duì)腫瘤 “液體活檢” 技術(shù)產(chǎn)生了濃厚的興趣，他們企圖在血液中尋找腫瘤細(xì)胞破碎的 DNA，以達(dá)到癌癥早期診斷的目的。因此，液體活檢技術(shù)也被成為 “滴血測(cè)癌”。
2017 年 Science 上發(fā)表了一項(xiàng)研究，顯示微生物能侵入大多數(shù)胰腺腫瘤，并分解患者服用的化療藥物。這一現(xiàn)象引起了加州大學(xué)圣地亞哥分校的博士研究生 Poore 的注意，他猜想，細(xì)菌和病毒所代表的信息，或許能夠在癌癥診斷過(guò)程中起到作用。
于是，他同微生物組創(chuàng)新中心主任 Knight 教授，以及一個(gè)跨學(xué)科合作小組一同開(kāi)展了微生物與癌癥診斷的研究。他們首先查看了癌癥基因組圖譜（The Cancer Genome Atlas），該圖譜是美國(guó)國(guó)家癌癥研究所的數(shù)據(jù)庫(kù)，包含了來(lái)自成千上萬(wàn)名癌癥患者的腫瘤基因和其他信息。他們要做的就是在人類(lèi)測(cè)序數(shù)據(jù)中來(lái)篩查出微生物的 DNA。
終于，研究人員在 10418 名患者、33 種不同癌癥類(lèi)型的 18116 個(gè)腫瘤樣本中發(fā)現(xiàn)了與特定癌癥相關(guān)的微生物特征。其中一些與既往研究相同，如甲型乳頭瘤病毒屬 (Alphapapillomavirus) 和丙型肝炎病毒屬（Hepacivirus）與宮頸癌、頭頸癌和肝細(xì)胞癌有關(guān)，梭菌屬（Fusobacterium）與胃腸道腫瘤有關(guān)。
此外，研究人員還發(fā)現(xiàn)微生物特征可以區(qū)分不同的癌癥類(lèi)型，如糞桿菌屬（Faecalibacterium）可將結(jié)腸癌與其他癌癥區(qū)分開(kāi)來(lái)。
近年來(lái)科學(xué)家們逐漸發(fā)現(xiàn)，寄居在人體中的微生物與癌癥發(fā)生與發(fā)展密切相關(guān)
在研究了數(shù)千個(gè)癌癥樣本的微生物特征后，他們訓(xùn)練并測(cè)試了數(shù)千種機(jī)器學(xué)習(xí)模型來(lái)將特定微生物類(lèi)型與特定腫瘤關(guān)聯(lián)起來(lái)，隨后他們發(fā)現(xiàn)這些機(jī)器學(xué)習(xí)模型能夠通過(guò)患者血液中微生物數(shù)據(jù)來(lái)區(qū)分患者的癌癥類(lèi)型。
然而，在癌癥極難被發(fā)現(xiàn)的早期階段，這些發(fā)現(xiàn)是否有效呢？
為此，研究人員將晚期癌癥（Ⅲ 期和 Ⅳ 期）患者從數(shù)據(jù)庫(kù)中剔除出去，發(fā)現(xiàn)通過(guò)患者血液中的微生物數(shù)據(jù)，仍然可以將許多早期癌癥類(lèi)型區(qū)分開(kāi)來(lái)。當(dāng)研究團(tuán)隊(duì)去除 90% 以上微生物數(shù)據(jù)以此對(duì)樣本進(jìn)行了最嚴(yán)格的生物信息學(xué)凈化后，結(jié)果依然有效。
接下來(lái)，研究人員著手驗(yàn)證這些機(jī)器學(xué)習(xí)模型是否實(shí)現(xiàn)癌癥早期診斷。
他們分析了來(lái)自加州大學(xué)圣地亞哥分校摩爾癌癥中心的 59 名前列腺癌患者、25 名肺癌患者和 16 名黑色素瘤患者，以及 69 名未確診癌癥個(gè)體的血液血漿樣品，結(jié)果發(fā)現(xiàn)這些機(jī)器學(xué)習(xí)模型能夠?qū)⒋蠖鄶?shù)癌癥患者與非癌癥患者區(qū)分出來(lái)。
該模型診斷肺癌的敏感性（真陽(yáng)性，檢測(cè)出確實(shí)患有癌癥的能力）是 86%，特異性（真陰性，檢測(cè)出確實(shí)沒(méi)有患癌的能力）是 100%，此外，該模型也能將不同癌癥類(lèi)型區(qū)分開(kāi)來(lái)，如該模型區(qū)分前列腺癌和肺癌患者的敏感性是 81%。
研究人員表示，這個(gè)模型不僅僅是一個(gè)診斷癌癥的工具，也可以對(duì)癌癥治療過(guò)程進(jìn)行長(zhǎng)期的監(jiān)測(cè)。如果在今后測(cè)試中這些結(jié)果依然有效，那么這對(duì)于癌癥患者治療和癌癥的早期診斷將有重要的意義。
組織和血液中的微生物 DNA
目前，大多數(shù)癌癥的確診需要通過(guò)手術(shù)將腫瘤取出，隨后由病理學(xué)家對(duì)腫瘤進(jìn)行分析（即活檢）。這種方法不僅會(huì)給患者帶來(lái)巨大的創(chuàng)傷，而且價(jià)格昂貴且耗時(shí)。
現(xiàn)在一些公司試圖開(kāi)展 “液體活檢” 技術(shù)，試圖通過(guò)簡(jiǎn)單的抽血并檢測(cè)來(lái)自腫瘤的循環(huán) DNA 來(lái)快速診斷癌癥。該方法已經(jīng)可以用于監(jiān)測(cè)某些確診癌癥患者的疾病進(jìn)展，但美國(guó)食品和藥物管理局 (FDA) 尚未將其批準(zhǔn)用于癌癥的確診。
圣地亞哥精確免疫治療中心的副主任 Patel 表示，雖然液體活檢和癌癥早期診斷發(fā)展迅速，但目前的液體活檢技術(shù)還不能區(qū)分早期癌癥和正?；蛲蛔兓颊摺Ｒ虼?，現(xiàn)在的液體活檢技術(shù)往往存在假陰性結(jié)果。
這樣一來(lái)，與檢測(cè)血液中循環(huán)腫瘤 DNA 相比，檢測(cè)血液中腫瘤相關(guān)微生物 DNA 的優(yōu)勢(shì)就顯而易見(jiàn)，它不僅能夠在癌癥早期準(zhǔn)確檢測(cè)癌癥的存在和類(lèi)型，也可以檢測(cè)到存在正?；蛲蛔兊陌┌Y患者。
盡管如此，研究人員指出，基于微生物 DNA 來(lái)確診癌癥的方法仍可能存在假陰性的結(jié)果，但今后他們會(huì)使用更多的數(shù)據(jù)來(lái)完善這個(gè)機(jī)器學(xué)習(xí)模型，使這個(gè)新方法更加準(zhǔn)確。
研究人員同時(shí)表示，即使利用該機(jī)器學(xué)習(xí)模型來(lái)確診癌癥，患者仍可能需要進(jìn)一步的檢查來(lái)確定腫瘤的階段及其位置。
微生物組創(chuàng)新中心主任 Knight 教授表示，“先前幾乎所有的研究都假定腫瘤是一個(gè)沒(méi)有微生物存在的環(huán)境，同時(shí)忽略了癌細(xì)胞可能與人體內(nèi)細(xì)菌、病毒和其他微生物之間復(fù)雜的相互作用。事實(shí)上，我們體內(nèi)微生物基因的數(shù)量遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)人類(lèi)基因數(shù)量，因此它們能為我們健康提供重要的線索也就不足為奇。我們希望這項(xiàng)研究能夠鼓勵(lì)科學(xué)家能夠清醒認(rèn)識(shí)微生物，而癌癥診斷可能只是一個(gè)開(kāi)始。”
論文原文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41586-020-2095-1
同期評(píng)論文章鏈接：
https://www.nature.com/articles/d41586-020-00637-w
參考資料：
https://www.eurekalert.org/emb_releases/2020-03/uoc--mdi030920.php
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