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2020年3月11日，中國國家藥品監(jiān)督管理局正式批準(zhǔn)了納武利尤單抗增加胃/胃食管連接部腺癌的適應(yīng)癥，用于治療既往接受過兩種或兩種以上全身性治療方案的晚期或復(fù)發(fā)性胃/胃食管連接部腺癌患者。這也是中國大陸首個且目前唯一獲批用于胃癌的免疫腫瘤藥物。

自2014年7月成為全球首個獲得監(jiān)督機構(gòu)批準(zhǔn)的PD-1單抗藥物，納武利尤單抗已在全球超過65個國家及地區(qū)獲批，涉及11個瘤種20項適應(yīng)癥。

2018年6月，納武利尤單抗作為首個在中國大陸上市的免疫治療PD-1單抗藥物，獲批用于非小細胞肺癌的治療，實現(xiàn)了中國腫瘤免疫治療從無到有的突破，開啟了腫瘤免疫治療的新篇章。

而后，納武利尤單抗持續(xù)領(lǐng)跑。2019年10月，納武利尤單抗獲批用于頭頸部鱗癌的治療，成功中國大陸頭頸癌首個獲批的免疫治療藥物。

此次獲批用于胃癌/胃食管連接部腺癌，是納武利尤單抗在中國的第三個適應(yīng)癥。三個適應(yīng)癥，三個首次獲批，納武利尤單抗也成為國內(nèi)獲批治療瘤種最多的免疫治療藥物。

這一刻已經(jīng)等了很久，無論是國內(nèi)幾十萬的胃癌患者們，還是站在臨床一線的腫瘤科醫(yī)生們，都迫切的需要一針“雞血”，來振奮起對抗胃癌的精氣神。

要知道，長期以來，對于胃癌的治療都不盡如人意。相比起很多其它癌種，說起胃癌，醫(yī)生和患者們更多的是感到無奈，這其中又特別是中國的胃癌患者。

中國是胃癌的高發(fā)大國，有多高發(fā)呢？全球胃癌患者有近一半都在中國^[1,2]。然而，作為發(fā)病率僅次于肺癌的惡性腫瘤，胃癌的總體五年生存率卻不足50%^[1,3]。

造成這種狀況的原因，一方面是因為中國胃癌在篩查和早診方面的整體情況較薄弱，大多數(shù)發(fā)現(xiàn)時已是進展期；另一方面是因為胃癌具有高度的異質(zhì)性，使得對于胃癌的的系統(tǒng)性治療進展相對緩慢，治療手段極其有限^[1]。

早中期胃癌通過手術(shù)和輔助治療可以取得不錯的治療效果；晚期胃癌的治療仍以化療為主，盡管將靶向藥物用于胃癌各線治療的研究從未間斷，但結(jié)果都不太理想。一二線的化療和靶向治療都用完之后，三線更不可能再有合適的治療藥物，導(dǎo)致晚期胃癌復(fù)發(fā)率和轉(zhuǎn)移率都很高，患者總體預(yù)后較差，中位生存期難以突破2年。

在這樣死氣沉沉的背景之下，O藥的獲批就顯得彌足珍貴，它突破了中國胃癌治療“后線缺藥”的僵局，標(biāo)志著晚期胃癌的治療邁入免疫治療新時代。

適應(yīng)癥的獲批自然是基于相應(yīng)的臨床研究數(shù)據(jù)，此前的很長一段時間里，胃癌治療都缺乏突破性的進展，直到納武利尤單抗帶著ATTRACTION-2研究^[4]出現(xiàn)在人們的視野里。

一、納武利尤單抗治療1年生存率27.3%，緩解患者生存期超2年

每個癌種都有那么幾個經(jīng)典研究讓人印象深刻，對于胃癌來說，ATTRACTION-2研究這一具有里程碑意義的開拓性免疫治療研究就是其中之一。

近年來，免疫治療在多個腫瘤領(lǐng)域，如非小細胞肺癌、腎細胞癌、黑色素瘤等都取得了飛速發(fā)展。然而，相比于在其他瘤種上已完成一線及新輔助沖擊，免疫治療關(guān)于胃癌的探討起步較晚。

敲開胃癌免疫治療大門的，正是ATTRACTION-2研究。2017年，ATTRACTION-2研究作為胃癌免疫治療的“第一研究”，其研究結(jié)果發(fā)表在《Lancet》雜志上，這也是迄今唯一成功的胃癌免疫腫瘤治療隨機雙盲對照臨床試驗。

在今年1月美國臨床腫瘤學(xué)會胃腸道腫瘤研討會（ASCO-GI）上，更是公布了ATTRACTION-2研究隨訪3年生存數(shù)據(jù)，是迄今為止胃癌三線治療的最長隨訪數(shù)據(jù)^[^5]。

作為一項在亞洲人群中開展的隨機、雙盲、安慰劑對照的Ⅲ期臨床研究，ATTRACTION-2研究旨在評估納武利尤單抗用于接受過二線或以上治療后進展的不可切除、經(jīng)治晚期或復(fù)發(fā)性胃癌（包括胃食管連接部癌）的療效及安全性。

研究納入493例（日本226例、韓國220例和中國臺灣47例）二線及以上化療失敗的晚期胃/胃食管連接部腺癌患者，2:1隨機分組接受納武利尤單抗（n=330）或安慰劑治療（n=163），主要研究終點是中位總生存期。

結(jié)果顯示：

納武利尤單抗在早期即顯示出生存獲益。1年生存率較安慰劑組提升2倍，達到27.3%，安慰劑組僅為11.6%。最近出爐的3年生存率，納武利尤單抗組依然高于安慰劑組，分別為5.6% vs 1.9%。納武利尤單抗組和安慰劑組分別有15例和3例患者存活時間超過3年，安慰劑組的3例患者中，2例在后續(xù)接受了納武利尤單抗治療。

圖1：3年隨訪OS結(jié)果

并且，納武利尤單抗的生存獲益非常持久。納武利尤單抗組有32位（9.7%）患者取得完全緩解或部分緩解，其中位總生存期進一步延長，達到驚人的26.7個月，超過2年大關(guān)，而對照組沒有患者取得完全患者或部分緩解。即使是取得疾病穩(wěn)定的患者，納武利尤單抗組的中位總生存期在數(shù)值上長于安慰劑組（8.87個月 vs 7.62個月）。

圖2：獲得緩解患者3年OS數(shù)據(jù)

在安全性方面，不良反應(yīng)率低且可控。大多數(shù)患者的首次治療相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生在開始納武利尤單抗治療3個月內(nèi)，在后續(xù)3年的隨訪過程中未再發(fā)現(xiàn)新的安全性事件。并且，出現(xiàn)某些治療相關(guān)不良反應(yīng)的患者中位總生存期更長，約為未出現(xiàn)不良反應(yīng)患者的兩倍（7.95個月 vs 3.81個月），3年生存率超過10%。

萬事開頭難，作為胃癌免疫治療的開創(chuàng)性研究，沒有這樣的臨床試驗，我們永遠等不到胃癌患者接受免疫治療的那一天。一直以來，晚期胃癌的末線治療始終缺乏有效的方案，納武利尤單抗在胃癌三線臨床試驗中顯示出的有效性和安全性為胃癌治療帶來了突破性進展，率先奠定了胃癌免疫治療在三線及后線的基礎(chǔ)。

二、納武利尤單抗是目前唯一證實能為中國患者帶來獲益的PD-1單抗

東西方人群胃癌存在顯著差異，無論是發(fā)病特征、腫瘤生物學(xué)特征、人種遺傳背景、分子生物學(xué)行為，還是治療模式和藥物選擇等方面都有很大不同。例如，歐美國家胃癌發(fā)病率較低，且多數(shù)是近端胃癌，而東方高發(fā)的胃癌以遠端胃癌為主。

胃癌的這種東西方差異決定了并非所有臨床試驗的結(jié)果都適用于中國患者，我們需要來自亞洲及中國人群的研究數(shù)據(jù)，以指導(dǎo)臨床治療。而納武利尤單抗的ATTRACTION-2研究則非常好的符合了這一需求。

同樣是胃癌免疫治療的臨床研究，很多研究都納入了歐美人群，而作為開創(chuàng)性研究的Ⅲ期ATTRACTION-2，是一項在全亞洲人群（日本，韓國，中國臺灣）中開展的Ⅲ期隨機、雙盲、安慰劑對照的臨床試驗。其研究結(jié)果，首次明確了納武利尤單抗在東亞人群胃癌患者的有效性和安全性，這也是迄今唯一證實能為中國胃癌患者帶來生存獲益的PD-1單抗。

不僅如此，在亞洲人群中，中國胃癌患者從免疫治療中的獲益可能優(yōu)于總體人群。

2019年CSCO大會胃癌專場就ATTRACTION-2研究中國臺灣地區(qū)亞組數(shù)據(jù)進行了口頭匯報^[^6]，從亞組分析結(jié)果來看，中國臺灣地區(qū)亞組患者的療效和安全性結(jié)果與整體人群數(shù)據(jù)基本一致。

而從死亡風(fēng)險的角度比較，納武利尤單抗組總生存期風(fēng)險比為0.49，降低一半以上的死亡風(fēng)險，這一數(shù)值在整體人群為0.62，優(yōu)勢更為突出。

在總生存率方面，納武利尤單抗組1年總生存率為20%，2年總生存率為10%，而安慰劑組的數(shù)值早在1年前就已歸0，納武利尤單抗組的藍色“生存拖尾”線讓人印象深刻。

圖3：納武利尤單抗組藍色“生存拖尾”十分亮眼

中國臺灣地區(qū)亞組數(shù)據(jù)，于中國大陸的胃癌患者而言，相比日本韓國數(shù)據(jù)更具借鑒意義。一方面，中國臺灣的人種與中國大陸的人種同種同根、血濃于水，研究數(shù)據(jù)針對同一個種族的應(yīng)用更為適合；另一方面，胃癌發(fā)病率與死亡率有明顯的地域差別，關(guān)系到地域環(huán)境、飲食習(xí)慣、經(jīng)濟水平等因素，中國臺灣與中國大陸的疾病情況也更為相似。

基于ATTRACTION-2的研究結(jié)果，日本、韓國、新加坡、中國臺灣等地區(qū)批準(zhǔn)了納武利尤單抗用于治療化療后進展的不可切除的晚期或者復(fù)發(fā)性胃癌。

2019 CSCO胃癌診療指南^[^7]將PD-1藥物由Ⅲ級推薦提升為Ⅱ級推薦（1B證據(jù)），進一步奠定了免疫治療在晚期胃癌后線治療中的重要地位。

三、胃癌患者援助項目將同步啟動，極大減輕經(jīng)濟負擔(dān)

O藥援助方案將增加國家已批準(zhǔn)的胃或胃食管連接部腺癌適應(yīng)癥。該項目旨在減輕符合相應(yīng)醫(yī)學(xué)及經(jīng)濟條件的使用O藥患者的經(jīng)濟負擔(dān)，提高藥品的可及性，改善患者生活質(zhì)量。

項目新適應(yīng)癥的申請流程、項目材料及流程將于2020年3月下旬在中國癌癥基金會官網(wǎng)及微信公眾號“中國癌癥基金會歐狄沃項目”公布。請在瀏覽器打開www.cfchina.org.cn查看更多信息。

如果說，納武利尤單抗的獲批意味著我國胃癌治療已與歐、美、日等國家接軌，國內(nèi)晚期胃癌患者有藥可用；那么，PAP政策的落實，則是真正讓患者用得起藥。

胃癌和肺癌是我國發(fā)病率、死亡率非常高的瘤種。納武利尤單抗作為同時開啟這兩大瘤種免疫治療的先驅(qū)，陪伴了最大數(shù)量的癌癥患者，療效及安全性值得信賴。愿在不久的將來，免疫治療可以為更多患者帶來獲益。

藥房信息

參考文獻：

[1]. 國家衛(wèi)生健康委員會. 胃癌診療規(guī)范(2018年版)[J]. 中華消化病與影像雜志（電子版）, 2019, 009(003):118-144.

[2]. Bray F, Ferlay J, Soerjomataram I, et al. Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries[J]. CA: a cancer journal for clinicians, 2018, 68(6): 394-424.

[3]. Allemani C, et al. Global surveillance of trends in cancer survival 2000-14 (CONCORD-3)[J]. Lancet, 2018.

[4]. Yoon-Koo, Kang, Narikazu, et al. Nivolumab in patients with advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer refractory to, or intolerant of, at least two previous chemotherapy regimens (ONO-4538-12, ATTRACTION-2): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial.[J]. Lancet (London, England), 2017.

[5]. A phase III study of nivolumab (Nivo) in previously treated advanced gastric or gastric esophageal junction (G/GEJ) cancer (ATTRACTION-2): Three-year update data. https://meetings.asco.org/gi/abstracts-posters

[6]. Chao Y, Chen JS, Yeh KH, et al. Nivolumab in Advanced Gastric or Gastroesophageal Junction Cancer Refractory to, or Intolerant of, at Least Two Previous Chemotherapy Regimens: a Taiwaness Subgroup Analysis of ATTRACTION-2 Study. GEST (2019) Annual Meeting.

[7]. CSCO胃癌診療指南2019版.

本文來源：胃癌康復(fù)圈

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