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該試驗(yàn)為CheckMate-040的1/2期研究，共納入148例既往接受過(guò)索拉非尼治療進(jìn)展或不耐受的晚期肝癌患者, Child-Pugh評(píng)分為A5或A6，ECOG表現(xiàn)評(píng)分為0或1。這些患者隨后以1:1:1的比例被隨機(jī)分配到A、B、C三組中。

A組（n=50）: O藥1mg/kg + Y藥3mg/kg，（O1+Y3）每3周一次，連續(xù)4個(gè)用藥周期后續(xù)貫O藥240mg，每2周一次；

B組（n=48）: O藥3mg/kg + Y藥1mg/kg，（O3+Y1）每3周一次，連續(xù)4個(gè)用藥周期后續(xù)貫O藥240mg，每2周一次；

C組（n=48）: O藥3mg/kg + Y藥1mg/kg，（O3+Y1）其中O藥每2周一次、Y藥每6周一次；

整體患者的ORR為33%，其中CR（完全緩解）率為8%、PR(部分緩解)率為24%，無(wú)論P(yáng)D-L1表達(dá)水平高低與否，均有看到獲益者；

各組的具體療效，在2019年ASCO會(huì)議上報(bào)道如下：

其中A組 – ORR為32%,CR為8%,PR為24%,OS為22.8個(gè)月

B組 – ORR為31%,CR為6%,PR為24%,OS為12.5個(gè)月

C組 – ORR為31%,CR為0%,PR為31%,OS為12.7個(gè)月

該組合方案引起的免疫介導(dǎo)的不良事件(imAEs)，基本耐受，其中最常見的包括皮疹、肝炎、腎上腺機(jī)能不全、腹瀉/結(jié)腸炎和肺炎。

除此之外，O+Y在肝癌的免疫治療探索并不止步于此，在二線創(chuàng)下高療效后，雙免方案又繼續(xù)挑戰(zhàn)晚期肝癌的一線。目前checkmate9DW研究正在開展中。

雖然CTLA-4抗體和PD-1抗體同為免疫檢查點(diǎn)抑制劑，但它們作用機(jī)制其實(shí)并不相同，甚至可以說(shuō)是互補(bǔ)的。

首先從表達(dá)的部位來(lái)看，CTLA-4及其配體B7分子主要表達(dá)在免疫細(xì)胞上， CTLA-4通路的作用主要發(fā)生在淋巴結(jié)部位。而PD-1的配體PD-L1和PD-L2表達(dá)相對(duì)比較廣泛，除了免疫細(xì)胞外，還有大量外周組織和腫瘤細(xì)胞表達(dá)PD-L1。也就是說(shuō)除了在淋巴結(jié)部位的作用外，PD-1通路更多的是在外周發(fā)揮T細(xì)胞調(diào)節(jié)作用。

此外，CTLA-4抗體主要作用于T細(xì)胞發(fā)育的早期，從源頭上增加外周循環(huán)中的活化T細(xì)胞，通過(guò)這些方式增強(qiáng)免疫系統(tǒng)的抗癌能力。而PD-1抗體則主要在T細(xì)胞的效應(yīng)階段起作用。T細(xì)胞活化之后，會(huì)表達(dá)PD-1，而腫瘤為了避免被T細(xì)胞識(shí)別，就會(huì)表達(dá)PD-L1， 然后經(jīng)過(guò)PD-1和PD-L1結(jié)合，腫瘤細(xì)胞逃逸。PD-1抗體阻斷PD-L1與PD-1的結(jié)合，釋放被腫瘤抑制的抗癌能力。

所以PD-1單抗與CTLA-4單抗的聯(lián)合并不是簡(jiǎn)單的1+1，在理論上，兩種藥物可以相互配合協(xié)調(diào)，聯(lián)合使用更有力地削弱了腫瘤的免疫逃逸能力，促進(jìn)免疫系統(tǒng)對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷。

CTLA-4抗體和PD-1抗體，一個(gè)松手剎，一個(gè)松腳剎（諾貝爾獎(jiǎng)官網(wǎng)）