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今天的主角是噩夢之菌——碳青霉烯類耐藥腸肝菌科細(xì)菌！

今天呼吸抗感染第四講，仍是接著上期的CAP繼續(xù)探討，但更傾向于一些多重耐藥革蘭陰性菌感染，同時教你如何花式玩轉(zhuǎn)碳青霉烯類抗菌藥物。

老規(guī)矩，還是希望大家?guī)е鴨栴}來閱讀本文，讓我們一起開啟今日的探索之旅~

在臨床治療中超廣譜β-內(nèi)酰胺酶菌（ESBL）時，你覺得頭霉素類效果如何？

知道國內(nèi)哪些地區(qū)ESBL檢出率較高嗎？

你心目中治療ESBL最可靠的藥物是和文中一致嗎？

耐碳青霉烯腸桿菌科細(xì)菌（CRE）為什么被列為全球“緊急威脅”？

臨床中你遇見過嗎？

當(dāng)藥敏結(jié)果沒有一個藥物是敏感時你會根據(jù)最低有效抑菌濃度（MIC）選藥嗎？

碳青霉烯類藥物的用藥技巧你知道有哪些嗎？

相信不少小伙伴在日常工作中對于治療社區(qū)獲得性肺炎（CAP）時，藥敏結(jié)果回饋為多重耐藥菌的問題并不少見吧。

特別是對于伴有基礎(chǔ)疾病的老年患者，對他們而言，腸肝菌科細(xì)菌感染并不少見，尤其是肺炎克雷伯菌。

圖1：2019年CHINET中國細(xì)菌耐藥監(jiān)測結(jié)果

腸肝菌科細(xì)菌最常見的耐藥機(jī)制就是產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶群（ESBLs）。在我國，產(chǎn)ESBLs的基因型主要是CTX-M型，所有產(chǎn)ESBLs菌株均對頭孢呋辛、頭孢噻肟、頭孢曲松耐藥。

有的小伙伴可能很困擾：

“

為什么有些藥敏結(jié)果不再提示ESBL是否陽性了？

”

主要是因為這些檢測報告采用了CLSI 2010版以后的藥敏判斷標(biāo)準(zhǔn)，對頭孢噻肟或頭孢曲松耐藥，但對頭孢西丁敏感的菌株，多為ESBL產(chǎn)生菌。

而產(chǎn)頭孢菌素酶（AmpC酶）細(xì)菌的特點(diǎn)是對頭孢西丁也耐藥，以及第一代到第三代頭孢菌素耐藥，對頭孢吡肟敏感。

因此當(dāng)檢測報告不再提示時，我們就要自行根據(jù)藥敏結(jié)果判斷是否產(chǎn)酶了。

近年來腸肝菌科細(xì)菌的ESBL檢出率仍在50%左右。

圖2：腸肝菌科細(xì)菌對三代頭孢耐藥的檢出率（CHINET云數(shù)據(jù)）

根據(jù)全國細(xì)菌耐藥監(jiān)測網(wǎng)2018年的數(shù)據(jù)顯示，腸桿菌科細(xì)菌耐藥率在不同的地區(qū)也略有差異。

圖3：不同地區(qū)肺炎克雷伯菌對第三代頭孢菌素的耐藥率（CARSS數(shù)據(jù)）

圖4：不同地區(qū)大腸埃希菌對第三代頭孢菌素的耐藥率（CARSS數(shù)據(jù)）

通過以上數(shù)據(jù)不難看出，我國的ESBLs在大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌中較為常見，因此在治療CAP時，當(dāng)考慮腸肝菌科細(xì)菌感染時也要進(jìn)一步評估其相關(guān)危險因素。

表1：產(chǎn)ESBLs相關(guān)危險因素

產(chǎn)ESBLs菌除了對β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物耐藥，也會對其他種類的抗菌藥物如喹諾酮類耐藥，約85%的菌株對環(huán)丙沙星耐藥，呈現(xiàn)多種耐藥的模式。

對于治療ESBLs細(xì)菌通?？蛇x用β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合制劑、頭霉素類、以及被認(rèn)為是治療產(chǎn)ESBLs細(xì)菌感染最可靠的藥物-碳青霉烯類。

“

為什么說碳青霉烯類是治療ESBLs最可靠的藥物？

”

01 腸肝菌科細(xì)菌對頭孢呋辛、頭孢噻肟、頭孢曲松耐藥，基本上就可以判定是產(chǎn)ESBL菌株。

但按目前CLSI的判斷標(biāo)準(zhǔn)，即便是ESBLs陽性，仍有部分菌株會對頭孢他啶、頭孢吡肟、氨曲南敏感。

例如在藥敏報告中大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、奇異變形桿菌對青霉素類、第一/二代頭孢、頭孢噻肟或頭孢曲松耐藥，而對頭孢他啶、頭孢吡肟或氨曲南中介（劑量依賴敏感）或敏感，采用體外顯示敏感的藥物可能有效，但能否用于臨床治療尚不確定。

02 還有就是關(guān)于頭霉素類藥物，理論上是對大多數(shù)ESBLs穩(wěn)定，體外也對產(chǎn)ESBLs腸肝菌科細(xì)菌的敏感率高，但其治療產(chǎn)ESBLs細(xì)菌所致的感染時，循證醫(yī)學(xué)證據(jù)缺乏，療效未經(jīng)證實，權(quán)威指南也未曾推薦。

因此即使體外藥敏提示敏感，也應(yīng)慎用于產(chǎn)ESBLs菌感染。該藥臨床使用不多，如需使用應(yīng)限于輕、中度感染。（說句心里話，個人在呼吸科接觸過的這類藥治療ESBLs時，效果都不太理想。）

03 雖說在我國喹諾酮類抗菌藥物對產(chǎn)ESBL菌耐藥率高，但這里主要是指產(chǎn)ESBL的大腸埃希菌耐藥率高，而對產(chǎn)ESBL的肺炎克雷伯菌敏感率近50%，因此對于喹諾酮類敏感的多重耐藥菌仍可單用或與其他抗菌藥物聯(lián)合應(yīng)用。

言歸正傳，我們今天的主角是噩夢之菌——碳青霉烯類耐藥腸肝菌科細(xì)菌（CRE）。前面之所以講了ESBL是因為有了ESBL才會到CRE，除了產(chǎn)碳青霉烯酶引起的耐藥外，也有ESBLs和Ampc酶聯(lián)合孔膜蛋白丟失導(dǎo)致的碳青霉烯類耐藥。

接下來看看這張藥敏結(jié)果，快摸摸自己的小腦袋，有沒有變大？

圖5：藥敏結(jié)果報告單

當(dāng)你遇到這樣的藥敏報告你是否腦海里響起了：“小朋友，你是否有很多問號？？？”

如何是好呢？多黏菌素？替加環(huán)素？頭孢他啶/阿維巴坦？？？

接下來就讓我們一起來探討有哪些治療方案。

CRE主要耐藥機(jī)制產(chǎn)碳青霉烯酶，也稱為CPE（產(chǎn)碳青霉烯酶腸肝菌科細(xì)菌），主要發(fā)生于肺炎克雷伯菌，多呈廣泛耐藥（XDR）模式，治療困難，致病性強(qiáng)，病死率高，被列為全球“緊急威脅”，也是世界衛(wèi)生組織（WHO）優(yōu)先關(guān)注的三個多重耐藥菌之一。

CRE是根據(jù)美國CDC指南定義的，對任何一種碳青霉烯類藥物耐藥 [ 即，美羅培南、亞胺培南、多利培南（MIC）≥4μg/mL，厄他培南（MIC）≥2 μg/mL ] ，產(chǎn)生耐藥的腸桿菌科細(xì)菌即被定義為CRE。

表2：M100抗微生物藥敏性試驗執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)

肺炎克雷伯菌（KP）對碳青霉烯類的耐藥率近年來不斷呈緩慢上升趨勢，“包郵區(qū)江浙滬”的肺炎克雷伯菌產(chǎn)KPC很厲害，2004年首次分離出KPC陽性的KP就是在我國浙江地區(qū)。

但最新數(shù)據(jù)顯示，“包郵區(qū)”被“中原武林”截胡了。

圖6：2018年不同地區(qū)肺炎克雷伯菌對碳青霉烯類藥物的耐藥率（CARSS數(shù)據(jù)）

圖7：近年來三級醫(yī)院的KP對碳青霉烯類耐藥率（CHINET數(shù)據(jù)）

圖8：CRKP國內(nèi)流行情況（CHINET云數(shù)據(jù)）

所以根據(jù)圖5藥敏結(jié)果，想必大家都已經(jīng)知道是CRKP（碳青霉烯類耐藥肺炎克雷伯菌）。CRKP對比CRAB（碳青霉烯類耐藥鮑曼不動桿菌）更麻煩，沒有太好的治療藥物。

目前國內(nèi)對CRKP敏感率相對較高的抗菌藥物是多黏菌素B和替加環(huán)素，但前者存在異質(zhì)性耐藥，后者一般情況下為抑菌劑，單獨(dú)使用壓力較大，因此這兩種藥物單用時的臨床治療失敗率較高，通常需聯(lián)合其他抗菌藥物使用。

圖9：2019年CRKP耐藥率（CHINET數(shù)據(jù)）

由于CRE可選藥物少之又少，特定情況下，即便藥敏結(jié)果顯示亞胺培南或美羅培南耐藥，也仍可選擇使用。這個前提條件是碳青霉烯類MIC≤8 μg/mL。

根據(jù)藥代動力學(xué)/藥效學(xué)變化（PK/PD）來優(yōu)化碳青霉烯類藥物的給藥方案。

首先要明確一個概念就是碳青霉烯類藥物屬于時間依賴性抗菌藥物，其PK/PD的指數(shù)是有游離性藥物濃度高于MIC持續(xù)時間占給藥間隔百分比T＞MIC，即抗菌藥物超MIC時間。碳青霉烯類的PK/PD靶值%fT＞MIC＞40%~50%。

說人話就是使用藥物后的24小時內(nèi)，體內(nèi)血藥濃度超過致病菌的MIC的40%~50%的時間抗菌療效最佳。

對于碳青霉烯類抗菌藥物敏感性下降的細(xì)菌（4 μg/mL ≤ MIC ＜ 16 μg/mL），可以通過以下方式增加抗菌藥物療效。

01 給予負(fù)荷劑量

給予負(fù)荷劑量的目的是使感染部位藥物濃度快速達(dá)到有效治療濃度。

舉個簡單的栗子：一水池有一個進(jìn)水管和一根出水管，進(jìn)水管每分鐘流量是6 L，出水管每分鐘流量是4L，請問同時打開進(jìn)水管和出出水管需要多久能將水池加滿。（回憶童年，開個玩笑）

那我們?yōu)榱思铀偬顫M蓄水池里的水，那我們就需要使用負(fù)荷劑量。所以無論患者肝腎功能如何，負(fù)荷劑量不變。

藥學(xué)知識延伸：表觀分布容積（V_d）：指理論上藥物以血藥濃度為基準(zhǔn)均勻分布應(yīng)占有的體液容積。

負(fù)荷劑量＝V_d×藥物穩(wěn)態(tài)血藥濃度

雖然碳青霉烯類藥物常規(guī)使用時并不需要負(fù)荷劑量，但在治療膿毒癥的患者時，常用的親水性抗菌藥物會因V_d顯著增加，需要給予負(fù)荷劑量，特別是厄他培南。

02 延長給藥時間

延長碳青霉烯類藥物靜脈輸注時間也可以有效推遲藥物濃度的達(dá)峰時間，并提高谷濃度，從而顯著提高T＞MIC。以美羅培南為例，延長輸注3 h與常規(guī)輸注0.5 h的給藥方案相比，血藥濃度T＞MIC＞40%靶值的概率可由64%升至90%，并能有效降低感染者死亡率。

表3：美羅培南延長滴注時間和常規(guī)給藥的比較^[^5]

表4：亞胺培南延長滴注時間和常規(guī)給藥的比較^[6]

延長靜脈滴注時間，通常采用的方式有泵入或每次給藥靜滴時間為3~4 h。應(yīng)用時還需注意藥物穩(wěn)定性和患者依從性。

03 增加給藥頻次

給藥次數(shù)增加分為兩種：

單日總劑量不變，只增加給藥次數(shù)。主要針對MIC值較低的敏感菌；
單次給藥劑量不變，增加給藥次數(shù)。每日總劑量增加，可顯著提高T＞MIC，如亞胺培南：中度感染0.5 g，q8 h，嚴(yán)重的敏感菌感染0.5 g，q6 h。

04 增加單次給藥劑量

增加單次給藥劑量的確可以顯著底稿藥物在血液、組織液中的峰濃度C_max，但是僅單純的增加給藥劑量并不能顯著改善T＞MIC，在增加給藥劑量基礎(chǔ)上結(jié)合延長給藥時間，才能提高碳青霉烯類的療效。

表5：美羅培南的超用量使用^[7]

表6：亞胺培南的隨機(jī)較差對照研究^[6、8]

這里還是重點(diǎn)強(qiáng)調(diào)一下原因，除厄他培南以外的大部分的碳青霉烯類血漿半衰期t_1/2較短。

對于時間依賴性藥物，MIC固然重要，它就如同是我們開啟人生的鑰匙，有的人1 g，q 8h，就可以開啟人生了，而有的人則需要努力至2 g，q8 h才能獲得同樣的效果。

但這都不重要，重要的是在這一生中我們必須有堅韌不拔的意志品質(zhì)，一路上拒絕誘惑，始終要保持血藥濃度＞MIC的40%~50%的時間，最終到達(dá)終點(diǎn)才算勝利。

而像青霉素日劑量一次給予就如同暴發(fā)戶一樣，贏在了起跑線，卻沒有耐力堅持到終點(diǎn)，最終只會以失敗結(jié)束。

上天是公平的，無論先天優(yōu)勢多么明顯，終會設(shè)定一個上限。對于時間依賴性藥物當(dāng)其濃度達(dá)到較高的水平（＞4 MIC）后，無論如何增加藥物濃度都不會增加其殺菌作用。

現(xiàn)在回頭看看圖5那張藥敏結(jié)果，如果不用頭孢他啶/阿維巴坦、替加環(huán)素、多黏菌素，你知道如何選用抗菌藥物了嗎？

所以說藥敏結(jié)果標(biāo)注MIC是有助于調(diào)整給藥方案和給藥劑量的。

如遇到未標(biāo)注MIC的藥敏結(jié)果，不要手軟，治療CRE聯(lián)合方案優(yōu)于單藥，體外聯(lián)合顯示有協(xié)同作用的多黏菌素+碳青霉烯類，多黏菌素+替加環(huán)素，替加環(huán)素+碳青霉烯類，也可以單獨(dú)使用使用頭孢他啶/阿維巴坦。

圖10：某醫(yī)院藥敏結(jié)果

在我國成人CRKP中，絕大多數(shù)產(chǎn)的碳青霉烯酶為KPC-2，因此也可選用頭孢他啶/阿維巴坦有效治療。但對付金屬酶頭孢他啶/阿維巴坦也無能為力。

圖11：CHINET數(shù)據(jù)

最后溫馨提示：雖然碳青霉烯類藥物對肺炎鏈球菌、金黃色葡萄球菌、流感嗜血桿菌、卡他莫拉菌等CAP常見致病菌均有很好的抗菌活性。

但是，目前臨床治療這些病原菌時，尚有抗菌譜窄、針對性更強(qiáng)的抗菌藥物可供選擇，因此不建議針對這些細(xì)菌選用碳青霉烯類藥物治療。

呼吸“藥”總結(jié)

參考資料：

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[11] 熱病——桑福德抗微生物治療指南：新譯第48版/（美）戴維·吉爾伯特（David N.Gilbert）等主編；范洪偉主譯.—北京:中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué)出版社，2019.5

[12] CHINET中國細(xì)菌耐藥監(jiān)測結(jié)果（三級醫(yī)院2019年）2020.2.22

[13] CARSS全國細(xì)菌耐藥監(jiān)測網(wǎng)，2018年全國細(xì)菌耐藥監(jiān)測報告2019.11.19

[14] M100抗微生物藥敏性試驗的執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)2019年1月

本文首發(fā)：醫(yī)學(xué)界呼吸頻道

本文作者：放蕩不羈藥匣子

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