免疫治療徹底改變了晚期癌癥無法治愈的歷史，但其有效率卻不高，只有20%左右，如何預(yù)先找出這20%有效的患者就成了一個(gè)問題。目前來看最有效的一個(gè)指標(biāo)是腫瘤突變負(fù)荷（TMB）。去年6月，F(xiàn)DA就加速批準(zhǔn)了腫瘤突變負(fù)荷高于10突變/Mbp的實(shí)體瘤使用PD-1抑制劑治療，無需考慮癌癥類型。然而，TMB真的就這么管用嗎？FDA的這一審批在當(dāng)時(shí)就引起了不小的爭(zhēng)議，主要集中在兩點(diǎn)：近日，又有幾項(xiàng)研究質(zhì)疑了TMB對(duì)免疫治療效果預(yù)測(cè)的價(jià)值：在2021年的歐洲肺癌大會(huì)上公布的Checkmate9LA試驗(yàn)結(jié)果顯示，高TMB的非小細(xì)胞肺癌患者接受免疫治療，相比低TMB的患者確實(shí)在無進(jìn)展生存期和客觀響應(yīng)率方面有一定優(yōu)勢(shì)，但總生存期卻沒有顯著差異。
安德森癌癥中心的Shiaw-Yih Lin團(tuán)隊(duì)分析多癌種免疫治療效果發(fā)現(xiàn)，TMB與免疫治療效果的關(guān)系，只存在于黑色素瘤、肺癌、膀胱癌等一部分癌癥中，而在三陰乳腺癌、前列腺癌和膠質(zhì)瘤等另一些癌癥中，TMB與免疫治療的效果無關(guān)[1]。
MSKCC的Luis A. Diaz團(tuán)隊(duì)分析在MSKCC接受免疫治療的137位結(jié)直腸癌患者發(fā)現(xiàn)，錯(cuò)配修復(fù)缺陷、POLE和POLD1突變這些指標(biāo)，都可以替代TMB的作用[2]。這幾項(xiàng)檢測(cè)，價(jià)格上都比TMB便宜不少。
再加上國產(chǎn)PD-1抑制劑上市和進(jìn)入醫(yī)保，免疫治療的價(jià)格大幅下降，一年治療費(fèi)用可能就五六萬，而腫瘤TMB的檢測(cè)費(fèi)用也要2萬元左右。還有必要通過昂貴的腫瘤TMB檢測(cè)預(yù)判免疫治療的效果嗎？
腫瘤基因突變產(chǎn)生新抗原，供免疫細(xì)胞識(shí)別
TMB作為腫瘤免疫治療效果的預(yù)測(cè)指標(biāo)歷史可不短。在2014年，MSKCC的Jedd D.Wolchok和Timothy A. Chen團(tuán)隊(duì)分析接受CTLA-4抗體治療的黑色素瘤患者的全外顯子測(cè)序數(shù)據(jù)時(shí)就發(fā)現(xiàn)，腫瘤組織的突變負(fù)荷越高，患者就越有可能從免疫治療中獲益[3]。次年，他們又回顧性分析了PD-1抗體的數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)PD-1抗體的治療效果同樣和TMB相關(guān)[4]。TMB較高的非小細(xì)胞肺癌患者，更容易對(duì)PD-1抗體產(chǎn)生反應(yīng)，獲得持久的臨床益處和較長的無進(jìn)展生存期。真正把TMB引入巔峰的是2016年的Checkmate-026試驗(yàn)[5]。這一試驗(yàn)最初可以說是失敗了，在PD-L1表達(dá)≥5%的非小細(xì)胞肺癌患者中，nivolumab的療效未能超過標(biāo)準(zhǔn)化療。但在后續(xù)的分析中，研究人員發(fā)現(xiàn)，其中高TMB水平的患者，接受nivolumab治療后獲益明顯，腫瘤緩解情況和生存獲益都顯著優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)化療。隨后的Checkmate227[6]和Checkmate568[7]進(jìn)一步證明了TMB是預(yù)測(cè)非小細(xì)胞肺癌免疫治療效果的一個(gè)很好指標(biāo)?；谶@些研究結(jié)果，NCCN也把TMB加入了2019年的非小細(xì)胞肺癌治療指南之中。TMB的預(yù)測(cè)效果并不局限于非小細(xì)胞肺癌一種癌癥之中。2019年，Timothy等人研究了1662名10種癌癥患者的數(shù)據(jù)，首次在多癌種中證實(shí)TMB高的患者接受免疫治療后生存率也更高[8]。不過研究也提出，不同癌種中，高TMB的閾值是不同的?？赡懿淮嬖谝粋€(gè)適用于所有癌種的TMB閾值。但在同年的Keynote-158試驗(yàn)中[9]，卻使用10突變/Mbp的統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，評(píng)估了肛門癌、膽管癌、宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌、唾液腺癌、甲狀腺癌、外陰癌、間皮瘤和神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤共9種不同的癌癥，獲得了陽性結(jié)果。FDA也據(jù)此批準(zhǔn)PD-1抑制劑用于TMB高于10突變/Mbp的所有類型的實(shí)體瘤。但TMB真的這么管用嗎？近期，質(zhì)疑TMB預(yù)測(cè)價(jià)值的研究接連冒了出來。Checkmate9LA是一項(xiàng)免疫治療用于一線治療非小細(xì)胞肺癌的研究，使用的治療方案是PD-1抗體nivolumab+CTLA-4抗體ipilimumab+2療程化療，對(duì)照組則使用標(biāo)準(zhǔn)化療。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，相比于標(biāo)準(zhǔn)化療，高TMB組接受免疫治療后客觀響應(yīng)率和無進(jìn)展生存期的提升確實(shí)顯著優(yōu)于低TMB組。但在總生存期上，高TMB組免疫相比標(biāo)準(zhǔn)化療獲得的提升，與低TMB組免疫治療相比化療的提升，并沒有顯著差異。也就是說，不管TMB的高低，使用免疫治療替代化療，在總生存期上的獲益是相似的。高TMB組合低TMB組接受免疫治療，相比化療總生存期獲益的差距不顯著
TMB預(yù)測(cè)免疫治療效果，理論上是因?yàn)橐粋€(gè)腫瘤的TMB越高，產(chǎn)生的新抗原也就越多，也就越容易被免疫系統(tǒng)攻擊到。TMB高的腫瘤里就會(huì)有更多的細(xì)胞毒性T細(xì)胞（CTL），免疫治療效果也會(huì)更好。不過有些腫瘤卻不太一樣。研究顯示，在乳腺癌、前列腺癌等一些腫瘤中，高的新抗原水平并沒有帶來高的CTL浸潤[10]。我們把新抗原水平和CTL浸潤正相關(guān)的叫I類癌癥，無關(guān)的叫II類癌癥。實(shí)際上，每年新發(fā)的癌癥中，只有27%屬于I類，52%屬于II類。目前，發(fā)現(xiàn)TMB和免疫治療關(guān)系的基本都是I類腫瘤，比如黑色素瘤。在新抗原水平和TMB無關(guān)的II類腫瘤中，TMB還能預(yù)測(cè)免疫治療的效果嗎？研究人員對(duì)以往25項(xiàng)免疫治療的研究結(jié)果進(jìn)行了分析。癌種涉及非小細(xì)胞肺癌、黑色素瘤、膀胱癌、三陰乳腺癌等等。研究結(jié)果顯示，在子宮內(nèi)膜癌、宮頸癌、結(jié)腸癌、黑色素瘤、肺腺癌、膀胱癌這些I類癌癥中，TMB確實(shí)可以預(yù)測(cè)免疫治療的效果。TMB≥10突變/Mbp的高TMB患者，對(duì)免疫治療的應(yīng)答率明顯高于低TMB的患者，或者有高于低TMB患者的趨勢(shì)。I類癌癥中，TMB與免疫治療響應(yīng)率正相關(guān)
但在三陰乳腺癌、前列腺癌、膠質(zhì)瘤等II類癌癥中，高TMB的患者免疫治療應(yīng)答率大多與低TMB患者相似。其中腎透明細(xì)胞癌和肛門癌等一些癌癥，甚至出現(xiàn)了高TMB患者免疫治療響應(yīng)率更低的趨勢(shì)。II類癌癥中，TMB與免疫治療響應(yīng)率無關(guān)
這樣看來，I類腫瘤患者做TMB檢測(cè)，不管值不值，總歸是有一定價(jià)值的。而II類腫瘤患者可能就完全沒有檢測(cè)TMB的必要了。MSKCC的幾位科學(xué)家分析了在MSKCC接受免疫治療的137位結(jié)腸癌患者，初步的分析結(jié)果卻是支持TMB對(duì)免疫治療預(yù)測(cè)的價(jià)值。這些患者中，TMB≥10突變/Mbp的高TMB患者，死亡風(fēng)險(xiǎn)大概只有低TMB患者的40%。但在進(jìn)一步分析之后，研究人員發(fā)現(xiàn)，腫瘤中的錯(cuò)配修復(fù)缺陷（dMMR）、POLE基因或POLD1基因的突變，都可以完全替代TMB的作用。按這些指標(biāo)分層后，TMB就與患者的預(yù)后無關(guān)了。而且，無論是dMMR還是POLE或POLD1的突變，只需檢測(cè)腫瘤中的幾個(gè)基因就行了。而腫瘤TMB檢測(cè)，即使了大為簡(jiǎn)化的F1CDx，也要檢測(cè)324個(gè)基因，成本上就高了不少。腫瘤治療不便宜，患者的錢要用在刀刃上。在PD-1抗體納入醫(yī)保大幅降價(jià)之后，檢測(cè)dMMR或者直接盲試PD-1抑制劑，可能都是比檢測(cè)TMB更經(jīng)濟(jì)的選擇。
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