【藥品名稱】
通用名稱：他達(dá)拉非片
英文名稱：Tadalafil Tablets
漢語(yǔ)拼音：Tadalafei Pian
【成份】
<p>本品主要成份為他達(dá)拉非?；瘜W(xué)名稱：6-(1,3-苯并間二氧戊環(huán) -5- 基)-2,3,6,7,12,12a-六氫化-2-甲基,(6R,12aR)-吡嗪并[1，2，：1,6]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮。分子式:C22H19N3O4。分子量:389.41</p>
【性狀】
本品為薄膜衣片,除去包衣后顯白色或類白色
【適應(yīng)癥】
治療勃起功能障礙
【用法用量】
服用他達(dá)拉非片不受進(jìn)食影響,需要性刺激以使他達(dá)拉非片生效.
勃起功能障礙
按需服用他達(dá)拉片
對(duì)于大多數(shù)患者,按需服用他達(dá)拉非片的推薦起始劑量為10mg,在進(jìn)行性生活之前服用。
依據(jù)個(gè)體的療效和耐受性不同,可將劑量增加到20mg或降低至5mg。對(duì)大多數(shù)患者推薦的最大服藥頻率為每日一次。
與安慰劑相比,按需服用他達(dá)拉非片能在長(zhǎng)達(dá)36小時(shí)內(nèi)改善勃起功能。因此在推薦患者以最佳方式服用他達(dá)拉非片時(shí),應(yīng)考慮此因素。
每日一次服用他達(dá)拉非片
每日一次服用他達(dá)拉非片的推薦起始劑量為2.5mg,每天在大約相同時(shí)間服用無(wú)需考慮何時(shí)進(jìn)行性生活。
依據(jù)個(gè)體的療效和耐受性不同,可將每日一次服用他達(dá)拉非片的劑量增加至5mg。
應(yīng)根據(jù)患者具體情況權(quán)衡風(fēng)險(xiǎn)獲益,選擇適宜的治療方案。
【不良反應(yīng)】
臨床研究經(jīng)驗(yàn)因?yàn)殚_展臨床試驗(yàn)的條件差異較大,因此在一種藥物的臨床試驗(yàn)中觀察到的不良反應(yīng)不能直接與另一種藥物的臨床試驗(yàn)的發(fā)生率相比,也可能無(wú)法反映實(shí)踐中觀察到的發(fā)生率。在全球的臨床試驗(yàn)中,共有超過6550名男性服用了他達(dá)拉非。在每日一次服用他達(dá)拉非片的試驗(yàn)中,分別有716,389和115名患者接受了為期至少6個(gè)月、1年和2年的治療對(duì)于按需服用他達(dá)拉非片,分別有超過1300和1002名受試者,接受了至少6個(gè)月和1年的治療。按需服用他達(dá)拉非片在持續(xù)12周的8項(xiàng)主要的安慰劑對(duì)照3期研究中,平均年齡為59歲(范圍為22-88),接受他達(dá)拉非10mg或20mg治療的患者因不良事件而退出的百分率為3.1%,與之相比,接受安慰劑治療的惠者為1.4%。背痛和肌痛的發(fā)生率。在他達(dá)拉非的臨床藥理學(xué)試驗(yàn)中,背痛和肌痛一般發(fā)生在給藥后12-24小時(shí),通常在48小時(shí)內(nèi)得以緩解。他達(dá)拉非治療引起的背痛/肌痛的特點(diǎn)是,彌散性的雙下肢、臀部、大腿或胸腰部肌肉不適,采取臥姿會(huì)使之加劇。一般而言,發(fā)生的疼痛嚴(yán)重程度為輕度或中度,無(wú)需治療即可緩解,但是也有較低發(fā)生率的嚴(yán)重背痛報(bào)告(所有報(bào)告5%),如果需要進(jìn)行治療,對(duì)乙酰氨基酚或非甾體抗炎藥一般是有效的;然而,少數(shù)需要治療的受試者,采用了弱麻醉劑(如可待因)?？傮w面言,按需服用他達(dá)拉非片的所有受試者中,約有0.5%因?yàn)楸惩醇⊥炊K止治療。在為期1年的開放擴(kuò)展研究中,分別有55%和1,3%的患者報(bào)告了背痛和肌痛。診斷檢驗(yàn),包括炎癥、肌肉損傷和腎損傷的測(cè)定表明,沒有具有醫(yī)學(xué)意義的病理基礎(chǔ)。在表2中描述了每日一次服用他達(dá)拉非片的發(fā)生率。在每日一次服用他達(dá)拉非片研究中,背痛和肌痛事件一般為輕度或中度,退出率為0.3%。在所有按需服用他達(dá)拉非片治療勃起功能障礙的安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)中,65歲及以上的患者服用他達(dá)拉非片時(shí)出現(xiàn)腹瀉的頻率更高(2.5%的患者）在所有他達(dá)拉非片的研究中,色覺變化的報(bào)告是罕見的(0.1%的患者)以下小節(jié)中指出了在每日一次或按需服用他達(dá)拉非片的對(duì)照臨床試驗(yàn)中,報(bào)告的其他較為少見(2%)的不良事件。這些事件與他達(dá)拉非片的因果關(guān)系并不明確。這份列表中未包括極輕微的事件,與藥物無(wú)明確關(guān)系的事件,以及不準(zhǔn)確無(wú)意義的報(bào)告。全身—無(wú)力,面部水腫,疲勞,疼痛,外周性水腫心血管—心絞痛,胸痛,低血壓,心肌梗死,直立性低血壓,心悸,昏厥,心動(dòng)過速消化—肝功能檢查異常,口干,吞咽困難,食管炎,胃炎,r-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶(GGTP)升高,稀便,惡心,上腹痛,嘔吐肌肉骨骼——關(guān)節(jié)痛,頸痛神經(jīng)——頭暈,感覺減退,失眠,感覺異常,嗜睡,眩暈呼吸——呼吸困難,鼻出血,咽炎皮膚和附件——瘙癢，皮疹，出汗眼部——視覺模糊,色覺改變,結(jié)膜炎(包括結(jié)膜充血),眼痛,流汩增加,眼瞼腫脹耳部—聽力突然降低或喪失,耳鳴泌尿生殖——勃起增加,自發(fā)性陰莖勃起上市后經(jīng)驗(yàn)他達(dá)拉非片的批準(zhǔn)上市之后發(fā)現(xiàn)了以下的不良反應(yīng)。根據(jù)其嚴(yán)重性、報(bào)告頻率、缺乏明確的其他原因或上述所有因素之和入選。由于這些不良反應(yīng)是在不確定規(guī)模的人群中自發(fā)報(bào)告的,因此并不能可靠的估算其發(fā)生率或建立與藥物暴露水平的因果關(guān)系列表中并未包括臨床試驗(yàn)中報(bào)告的不良事件,那些不良事件己列于本項(xiàng)臨床研究經(jīng)驗(yàn)部分。心血管和腦血管——嚴(yán)重的心血管事件,包括心肌梗死,突發(fā)性心源性死亡,卒中胸痛,心悸,以及心動(dòng)過速,在上市后有報(bào)道與服用他達(dá)拉非有時(shí)間關(guān)系。其中大多數(shù)患者(并非所有患者)原本就有心血管風(fēng)險(xiǎn)因素。很多事件發(fā)生于性生活過程中或之后不久,很少發(fā)生在服藥后但未進(jìn)行性生活。其他則是在服用他達(dá)拉非片進(jìn)行性生后數(shù)小時(shí)到數(shù)天后報(bào)告的。不能確定這些事件是否與他達(dá)拉非片、性生活、患者原有的心血管疾病這些因素的共同作用或其他因素有直接關(guān)系(見“注意事項(xiàng)”)全身——超敏反應(yīng),包括蕁麻疹,斯約二氏綜合征,以及剝脫性皮炎。神經(jīng)—偏頭痛,撤瘸,以及癲發(fā)作,短暫性遺忘癥眼部—視野缺失,視網(wǎng)膜靜脈閉塞,視網(wǎng)膜動(dòng)脈閉塞非動(dòng)脈性前部缺血視神經(jīng)病變( NAION),是視力減退包括永久性失明的一項(xiàng)原因,在上市后罕見與磷酸二圖酶5(PDE5)抑制劑,包括與他達(dá)拉非片有時(shí)間關(guān)系的報(bào)告。這些患者大多數(shù)(但并非全部)原來(lái)就有發(fā)生NAON的解剖學(xué)或血管風(fēng)險(xiǎn)因素,包括但不限于:杯盤較小(“視神經(jīng)盤擁擠”),年齡超過50歲,糖尿病,高血壓,冠心病,高脂血癥以及吸煙(見“注意事項(xiàng)”)耳部—在上市后報(bào)告了突發(fā)性聽力減低或喪失的病例，與使用PDE5抑制劑,包括他拉非片有時(shí)間關(guān)系。在某些病例中報(bào)告了醫(yī)學(xué)條件素可能引起耳部的不良事件。在多數(shù)病例中,醫(yī)療隨訪信息有限。不能確定這些事件是否與使用他達(dá)拉非片患者原有的喪失聽力的風(fēng)險(xiǎn)因素,與這些因素的共同作用或其他因素有直接關(guān)系(見“注意事項(xiàng)”)泌尿生殖—持續(xù)勃起(見“注意事項(xiàng)”)
【禁忌】
硝酸鹽類藥物正在服用任何形式的硝酸鹽類藥物,無(wú)論是定期和或間歇性給藥的患者,嚴(yán)禁服用他達(dá)拉非片。臨床藥理學(xué)研究表明,他達(dá)拉非片可增強(qiáng)硝酸鹽類藥物的降壓作用。這被認(rèn)為是硝酸鹽類藥物和他達(dá)拉非片共同作用于一氧化氮cGMP通路的結(jié)果(見“藥理毒理”）。超敏反應(yīng)已知對(duì)他達(dá)拉非過敏的患者不得服用他達(dá)拉非片。有超敏反應(yīng)的報(bào)告,包括斯約二氏綜合征和剝脫性皮炎(見“不良反應(yīng)”）鳥苷酸環(huán)化酶(GC)刺激劑正在使用GC刺激劑(如利奧西呱)的患者不得服用他達(dá)拉非片。PDES抑制劑,包括他達(dá)拉非片,可能會(huì)加強(qiáng)GC剌激劑的降壓效果。
【注意事項(xiàng)】
勃起功能障礙的評(píng)價(jià)應(yīng)當(dāng)包括適當(dāng)?shù)尼t(yī)學(xué)評(píng)估確定可能的未知病因,以及治療選擇。在處方他達(dá)拉非片之前,需要注意:因?yàn)樾呐K風(fēng)險(xiǎn)與性行為有一定程度的相關(guān),所以醫(yī)生應(yīng)當(dāng)考慮患者的心血管健康狀況，因此,勃起功能障礙的治療,包括他達(dá)拉非片,不得用于因原有的心血管狀況不建議進(jìn)行性行為的男性。在性行為開始時(shí)出現(xiàn)癥狀的患者,應(yīng)當(dāng)建議其避免進(jìn)行性行為并立即求治。醫(yī)生應(yīng)與患者討論,如果他們?cè)诜盟_(dá)拉非片后,出現(xiàn)了需要硝化甘油治療的心絞痛時(shí),應(yīng)當(dāng)采取的措施。服用他達(dá)拉非片的患者,僅在治療危及生命的情況時(shí)考慮給予硝酸鹽類藥物,否則應(yīng)至少在使用他達(dá)拉非片最后一個(gè)劑量之后的48小時(shí)再考慮給予確酸鹽類藥物。即使在這種情況下,只有在有嚴(yán)密的醫(yī)療監(jiān)控和適當(dāng)?shù)难簞?dòng)力學(xué)檢測(cè)下才可以給予硝酸鹽類藥物。因此,在服用他達(dá)拉非片后發(fā)生心絞痛的患者,應(yīng)立即求治(見“禁忌”)。左心室流出道梗阻的患者(例如,主動(dòng)脈瓣狹窄和先天性肥厚性主動(dòng)脈瓣下狹窄可能對(duì)血管擴(kuò)張劑,包括PDE5抑制劑的作用特別敏感。在他達(dá)拉非片的臨床安全性和有效性試驗(yàn)中,未包括以下心血管疾病患者人群,因此獲得進(jìn)一步信息之前,他達(dá)拉非片不建議用于以下患者：至少90天內(nèi)曾發(fā)生心肌梗死不穩(wěn)定心絞痛或曾在性交過程中發(fā)生心絞痛過去6個(gè)月內(nèi)曾發(fā)生紐約心臟學(xué)會(huì)制定的2級(jí)或更高級(jí)別的心力衰竭未控制的心律失常,低血壓(9050mmHg)或未控制的高血壓(170100mmHg)過去6個(gè)月內(nèi)曾發(fā)生卒中與其他PDE抑制劑相同,他達(dá)拉非具有輕微的全身血管擴(kuò)張作用,可能會(huì)導(dǎo)致一過性的血壓降低,在一項(xiàng)臨床藥理學(xué)研究中,相對(duì)于安慰劑,健康受試者服用他達(dá)拉非20mg引起仰臥位血壓降低的平均最大值為160.8mmHg(見“藥理毒理”)。雖然這一作用對(duì)大多數(shù)患者不會(huì)造成影響,但在處方他達(dá)拉非片之前,醫(yī)生應(yīng)慎重考慮原本患有心血管疾病的患者,是否會(huì)受到他達(dá)拉非血管擴(kuò)張作用的不良影響。血壓自主控制嚴(yán)重受損的患者,可能對(duì)血管擴(kuò)張劑,包括PDE抑制劑的作用特別敏感。每日一次服用他達(dá)拉非片可能發(fā)生的藥物相互作用醫(yī)生應(yīng)當(dāng)注意,每日一次服用他達(dá)拉非片能夠產(chǎn)生持續(xù)的血漿他達(dá)拉非的濃度,在評(píng)價(jià)與藥物(如硝酸鹽類藥物,∝-受體阻滯劑,抗高血壓藥物以及CYP3A4強(qiáng)抑制劑或與大量飲酒可能發(fā)生的相互作用時(shí),應(yīng)當(dāng)考慮到這一點(diǎn)。鳥苷酸環(huán)化酶(GC)刺激劑醫(yī)生應(yīng)該與患者討論在使用任何GC刺激劑(如利奧西呱治療肺動(dòng)脈高壓)時(shí)希愛力他達(dá)拉非片的禁忌癥?；颊邞?yīng)該被告知當(dāng)聯(lián)合使用他達(dá)拉非片和GC刺激劑時(shí)血壓會(huì)降低至不安全的水平。長(zhǎng)時(shí)間勃起這類藥物,罕見超過4小時(shí)的長(zhǎng)時(shí)間勃起以及持續(xù)勃起癥(痛性勃起超過6小時(shí))。如果不及時(shí)治療持續(xù)勃起癥,可能會(huì)對(duì)勃起組織造成不可逆的傷害。勃起超過4小時(shí)的患者,無(wú)論是否有痛感,都應(yīng)當(dāng)赴急診就醫(yī).對(duì)具有易發(fā)生持續(xù)勃起癥的因素(如鐮狀細(xì)胞性貧血,多發(fā)性骨髓瘤或白血病),或陰莖存在解剖學(xué)缺陷(如異常彎曲,海綿體纖維化,或陰莖硬結(jié)癥)的患者,應(yīng)慎用他達(dá)拉非片.眼部反應(yīng)醫(yī)生應(yīng)建議患者,如果突然發(fā)生了單眼或雙眼視力喪失,應(yīng)當(dāng)立即停用所有的5型磷酸二酯酶(PDES)抑制劑包括他達(dá)拉非片,并就醫(yī),這樣的事件可能是非血管性前部缺血性視神經(jīng)病變( NAION)的癥狀,NAON是一種罕見情況,是視力降低,包括永久性失明的原因之一,在所有PDE5抑制劑上市后均有罕見的報(bào)告。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道,在年齡250的男性中,NAON的年發(fā)生率為25-11.8100000項(xiàng)觀察性的交叉設(shè)計(jì)病例研究評(píng)估了在 NAION發(fā)作前(5個(gè)半衰期內(nèi))立刻使用PDEs抑制劑類藥物與更早使用PDES抑制劑的NAON發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)。結(jié)果表明,NAON的風(fēng)險(xiǎn)增加約2倍,風(fēng)險(xiǎn)估計(jì)為2.15(95%C11.06,4.34)。一項(xiàng)類似研究所報(bào)告的結(jié)果與此一致,風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估為2.27(95%C1099,520),在這些研究中,其他NAON的風(fēng)險(xiǎn)因素(如視盤“擁擠”)也可能會(huì)導(dǎo)致NAON的發(fā)作.但無(wú)論是上市后罕見的報(bào)告還是在這些觀察性研究中PDE抑制劑與NAON的相關(guān)性均未證明使用PDS抑制劑與 NAION存在因果關(guān)系(見“不良反應(yīng)”)醫(yī)生應(yīng)該考慮PDE5抑制劑的使用是否會(huì)對(duì)具有潛在NAON風(fēng)險(xiǎn)因素的患者造成不良影響。有過NAON病史的人,其NAON再次發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)增加。所以,這些患者應(yīng)該謹(jǐn)慎使用PDE5抑制劑,包括他達(dá)拉非片:且應(yīng)該在預(yù)期獲益大于風(fēng)險(xiǎn)的情況下使用這類藥物。與一般人群相比,低視神經(jīng)杯/盤比值的人也被認(rèn)為具有較高的NAON風(fēng)險(xiǎn):但是尚沒有足夠的證據(jù)來(lái)支持這種異常情況用于未來(lái)PDE抑制劑包括他達(dá)拉非片使用者的篩查。臨床試驗(yàn)中未包括患有遺傳性視網(wǎng)膜退化癥,包括色素性視網(wǎng)膜炎的患者,不建議在這些患者中使用他達(dá)拉非片.突發(fā)性聽力喪失如果突然發(fā)生聽力減退或聽力喪失,醫(yī)生應(yīng)建議患者停止服用PDES抑制劑,包括他達(dá)拉非片,并且立即就醫(yī)。這些事件可能會(huì)伴隨耳鳴和頭暈,與服用PDE抑制劑,包括達(dá)拉非片有時(shí)間關(guān)系。不能確定這些事件是否與使用PDE抑制劑或其他因素有直接關(guān)系(見“不良事件)a受體阻滯劑和抗高血壓藥醫(yī)生應(yīng)與患者討論他達(dá)拉非片會(huì)增強(qiáng)a-受體阻滯劑和抗高血壓藥物的降血壓作用的可能性(見“藥物相互作用”和“藥理毒理”).PDE5抑制劑與a受體阻滯劑合并用藥時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎。PDES抑制劑,包括他達(dá)拉非片,以及a腎上腺素受體阻滯劑都是具有降血壓作用的血管舒張劑。當(dāng)血管舒張劑合用時(shí),會(huì)付血壓產(chǎn)生疊加作用。在某些患者中,這兩種藥物合用可以使血壓顯著降低(見“藥理作用”和“藥物相互作用”),這可能會(huì)導(dǎo)致癥狀性低血壓(如昏厥),應(yīng)考慮以下情況:患者使用PDE5抑制劑前,接受a受體阻滯劑治療的情況應(yīng)穩(wěn)定。已證實(shí)在a受體阻滯劑單用時(shí)血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定的患者,在合用PDE5抑制劑時(shí)發(fā)生癥狀性低血壓的險(xiǎn)會(huì)升高。接受受體阻滯劑治療情況穩(wěn)定的忠者,應(yīng)當(dāng)從推薦的最低劑量開始PDE5抑制劑治已經(jīng)服用最佳劑量的PDE5抑制劑的患者,a受體阻滯劑應(yīng)從最低劑量開始治療。在服用PDE5抑制劑時(shí),逐步增加a受體阻滯劑劑量,可能會(huì)使血壓進(jìn)一步降低PDE5抑制劑和a受體阻滯劑合用的安全性,可能會(huì)受到其他因素的影響,包括血管內(nèi)血容量不足,以及其他抗高血壓藥物.（見“用法用量”和“藥物相互作用”)。腎功能不全按需服用他達(dá)拉非片重度腎功能不全或接受透析的終末期腎病患者,他達(dá)拉非片限制在5mg,每72小時(shí)不超過1次。中度腎功能不全的患者,他達(dá)拉非片的起始劑量應(yīng)為smg,每日不超過1次,最大劑量限制在10mg,每48小時(shí)不超過一次。對(duì)于輕度腎功能不全的患者,無(wú)需調(diào)整劑量(見“用法用量”)每日一次服用他達(dá)拉非片因?yàn)樗_(dá)拉非的暴露(AUC)會(huì)增加,而臨床經(jīng)驗(yàn)有限,以及透析并不能影響清除率對(duì)重度腎功能不全的患者不建議每日一次服用他達(dá)拉非片。輕度或中度腎功能不全的患者無(wú)需調(diào)整劑量(見“用法用量”)肝損傷按需服用他達(dá)拉非片輕度或中度肝損傷的患者,他達(dá)拉非片的劑量不能超過10mg。重度肝損傷的患者沒有足夠的信息,因此不建議使用他達(dá)拉非片(見“用法用量”)每日一次服用他達(dá)拉非片未在輕度或中度肝功能不全患者中對(duì)每日一次服用他達(dá)拉非片進(jìn)行廣泛的評(píng)價(jià)。因此若對(duì)這些患者處方每日一次服用他達(dá)拉非片,建議應(yīng)謹(jǐn)慎。重度肝功能損傷的患者沒有足夠的信息,因此不建議使用他達(dá)拉非片(見“用法用量”)。酒精患者應(yīng)當(dāng)了解酒精和PDE抑制劑他達(dá)拉非片都是輕度的血管擴(kuò)張劑。輕度血管擴(kuò)張劑用時(shí),其各自的降血壓作用都可能會(huì)升高。因此,醫(yī)生應(yīng)當(dāng)告知患者,大量飲酒(如5個(gè)單位或更多)合并他達(dá)拉非片可能會(huì)增加直立性體征和癥狀的可能性,包括心率加快,直立血壓降低,頭暈及頭痛(見“用法用量”和“藥理毒理”)與細(xì)胞色素P450344CYP3A4強(qiáng)抑制劑合用他達(dá)拉非片主要通過肝臟的CYP3A4進(jìn)行代謝。服用CYP3A4強(qiáng)抑制劑,如利托那韋,酮康唑和伊曲康唑的患者,他達(dá)拉非片的劑量限制為10mg,每72小時(shí)不超過次“藥物相互作用”)。合用CYP3A4強(qiáng)抑制劑和每日一次服用他達(dá)拉非片的患者,非片的劑量不得超過2.5mg(見“用法用量”)。與其他PDE5抑制劑或勃起障礙治療合用尚未對(duì)他達(dá)拉非片和其他PDE抑制劑或勃起障礙治療合用的安全性和有效性進(jìn)行研究告知患者不要同時(shí)使用他達(dá)拉非片和其他PDE5抑制劑.對(duì)出血的影響體外研究證實(shí)了他達(dá)拉非是PDE5的選擇性抑制劑。PDE是在血小板中發(fā)現(xiàn)的。他達(dá)拉非20mg與阿司匹林合并給藥時(shí),相對(duì)于阿司匹林單用并不會(huì)延遲出血時(shí)間。對(duì)出血異?；蝻@著活動(dòng)性消化性潰瘍的患者尚無(wú)服用他達(dá)拉非片的經(jīng)驗(yàn)。盡管他達(dá)拉非片沒有延長(zhǎng)健康受試者的出血時(shí)間,忠有出血異?；蝻@著活動(dòng)性消化性潰瘍的患者用藥時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎,并進(jìn)行謹(jǐn)慎的風(fēng)險(xiǎn)受益評(píng)估。對(duì)患者進(jìn)行性傳播疾病的勸告他達(dá)拉非片并不能對(duì)性傳播疾病產(chǎn)生保護(hù)。告誠(chéng)患者應(yīng)對(duì)性傳播疾病,包括人類免疫缺陷病毒(HIV)采取保護(hù)性措施
【特殊人群用藥】
兒童注意事項(xiàng)：
他達(dá)拉非片不能用于兒童患者。18歲以下的患者尚未建立安全性和有效性。
妊娠與哺乳期注意事項(xiàng)：
妊娠分類B(FDA妊娠安全分類)——他達(dá)拉非并不用于女性。并沒有在妊娠婦女中對(duì)他達(dá)拉非片進(jìn)行充分的、良好對(duì)照的研究。在大鼠和小鼠中進(jìn)行的動(dòng)物生殖研究表明沒有危害胎兒的證據(jù)。韭致畸作用——?jiǎng)游锷逞芯勘砻?在器官形成期內(nèi)給予妊娠大鼠或小鼠他達(dá)拉非,暴露水平達(dá)到推薦的最大人類劑量(MRHD)的1倍,沒有致畸性、胚胎毒性或胎毒性的證據(jù)。在兩項(xiàng)大鼠圍產(chǎn)期產(chǎn)后發(fā)育研究的其中一項(xiàng)研究中,給予母體他達(dá)拉非的劑量按AUC達(dá)到MRHD的10倍以上時(shí),出生后幼仔的生存期有所降低。根據(jù)AUC,在劑量超過MRHD的16倍時(shí),發(fā)生了母體毒性的癥狀。存活的胎仔具有正常的發(fā)育和生殖表現(xiàn)(見“藥理毒理”)
老人注意事項(xiàng)：
在他達(dá)拉非臨床研究的受試者總?cè)藬?shù)中,約有19%為65歲及以上的患者,2%為75歲或以上患者。65歲以上的受試者,與較年輕的受試者相比,沒有觀察到有效性或安全性的總體差異,然而,在所有按需服用他達(dá)拉非片治療勃起功能障礙的安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)中,65歲及以上的患者服用他達(dá)拉非片時(shí)出現(xiàn)腹瀉的頻率更高(25%的患反應(yīng)”)。無(wú)需根據(jù)年齡謂整劑量,但應(yīng)考慮某些年齡較大的個(gè)體對(duì)藥物更為敏感(見“藥理毒理”)
【藥物相互作用】
與他達(dá)拉非片發(fā)生藥代動(dòng)力學(xué)相互作用的可能性硝酸鹽類藥物——臨床藥理學(xué)研究表明,他達(dá)拉非片可增強(qiáng)硝酸鹽類藥物的降壓作用,因此正在服用任何形式有機(jī)硝酸鹽類藥物的患者嚴(yán)禁服用他達(dá)拉非片。對(duì)于服用他達(dá)拉非片的患者,僅在治療危及生命的情況時(shí)考慮給予硝酸鹽類藥物,否則應(yīng)至少在用他達(dá)拉非片最后一個(gè)劑量之后的鯧小時(shí)再考慮給予硝酸鹽類藥物。即使在這種情況下,只 有在有嚴(yán)密的醫(yī)療監(jiān)控和適當(dāng)?shù)难簞?dòng)力學(xué)檢測(cè)下才可以給予硝酸鹽類藥(見“禁忌”,“用法用量”及“藥理毒理”)。a受體阻滯劑——當(dāng)PDE5抑制劑與a受體阻滯劑合并用藥時(shí),應(yīng)謹(jǐn)慎。PDE5抑制劑,包括他達(dá)拉非片,以及a-腎 上腺素受體阻滯劑都是具有降血壓作用的血管舒張劑。當(dāng)血管舒張劑合用時(shí),可能對(duì)血壓產(chǎn)生疊加作用。對(duì)他達(dá)拉非與多沙唑嗪或坦洛新合用的臨床藥理學(xué)進(jìn)行了研究 (見 “注意事項(xiàng)”,“用法用量”及“藥理毒理”)?？垢哐獕核帯狿DEs抑制劑,包括他達(dá)拉非,是輕度的系統(tǒng)血管擴(kuò)張劑。為評(píng)估他達(dá)拉非對(duì)特定的抗高血壓藥物 (胺碘酮,血管緊張素Ⅱ受體阻斷劑,芐氟噻嗪,依那普利和美托洛爾)的 降血壓作用的影響,進(jìn)行了臨床藥理學(xué)研究。他達(dá)拉非與這些藥物合用后,相對(duì)于安慰劑,血壓略有降低 (見“注意事項(xiàng)”及“藥理毒理”)。酒精——酒精和PDES抑制劑他達(dá)拉非都是輕度的血管擴(kuò)張劑。輕度血管擴(kuò)張劑合用時(shí),其各自的降血壓作用都可能會(huì)升高。大量飲酒 (如5個(gè) 單位或更多)合并他達(dá)拉非片能會(huì)增加直立性體征和癥狀的可能性,包括心率加快,直立性血壓降低,頭暈及頭痛。他達(dá)拉非不影響酒精的血漿濃度,酒精也不影響他達(dá)拉非的血漿濃度 (見“注意事項(xiàng)”及“藥理毒理”)。其他藥物對(duì)他達(dá)拉非片的作用 (見“用法用量”及“注意事項(xiàng)”)?？顾釀顾釀?(氫氧化鎂/氫氧化鋁)與他達(dá)拉非同時(shí)給藥時(shí)會(huì)降低他達(dá)拉非的表觀吸收速率,但對(duì)他達(dá)拉非的Auc沒 有影響。H2拮 抗劑 (如尼扎替丁— —與尼扎替丁合并給藥后,胃 pH值 顯著升高,對(duì)藥代動(dòng)力學(xué)沒有顯著影響。細(xì)胞色素p450抑制劑——他達(dá)拉非片是CYP3A4的底物,主要由CYP3A4代 謝。研究表明抑制CYP3A4的藥物會(huì)增加他達(dá)拉非的暴露水平。CYP3A4(如酮康唑——相對(duì)于他達(dá)拉非20 mg單 獨(dú)給藥,CYP3A4的 選擇性強(qiáng)抑制劑酮康唑 (4oo mg/天 )能使他達(dá)拉非20mg單次給藥的AUc增 加312%,Cmax漚 增加22%。相對(duì)于他達(dá)拉非10 mg單獨(dú)給藥,酮康唑 (200mg/天 )能使他達(dá)拉非10mg單 次給藥的AUC增 加107%,Cmax 增加15%(見 “用法用量”)。盡管未對(duì)特定的相互作用進(jìn)行研究,其他CYP3A4抑制劑,如紅霉素,伊 曲康唑和葡萄柚果汁,也可能會(huì)增加他達(dá)拉非的暴露水平。HIV蛋白酶抑制劑一利托那韋 (500mg或600mg,每 天兩次達(dá)穩(wěn)態(tài)),是CYP3A4，CYP2C9,CYP2C19,和 CYP2D6的 抑制劑,相對(duì)于,20 mg他達(dá)拉非單次給藥,能使他達(dá)拉非20mg單次給藥的Auc增加32%,Cmax降低30%。 利托那韋 (200 mg每 天兩次),相對(duì)于他達(dá)拉非20mg單用,能使他達(dá)拉非20mg單次給藥的AUC增加124%,Cmax無(wú)變化。盡管尚未對(duì)特定的相互作用進(jìn)行研究,其他HIV蛋白酶抑制劑也很可能會(huì)增加他達(dá)拉非的暴露水平 (見“用法用量”)。細(xì)胞色素P450誘導(dǎo)劑——研究表明,能夠誘導(dǎo)CYP3M的藥物,可以降低他達(dá)拉非的暴露水平。CYP3A4( 如利福平） —_利福平 (600mg/天 ),是CYP3A4誘導(dǎo)劑,與他達(dá)拉非1Omg單獨(dú)給藥相比,能使他達(dá)拉非的AUC降 低88%,Cmax降低46%。 盡管未對(duì)特定的相互作用進(jìn)行研究,其他CYP3A4誘導(dǎo)劑,如卡馬西平,苯妥英和苯巴比要,也可能會(huì)降低他達(dá)拉非的暴露水平。無(wú)需調(diào)整劑量。他達(dá)拉非與利福平或其他CYP3A4誘 導(dǎo)劑同給藥導(dǎo)致的暴露水平降低,會(huì) 降低每 日一次服用他達(dá)拉非片的療效,而療效降低的幅度是未知的。他達(dá)拉非片對(duì)其他藥物的作用阿司匹林 一 他達(dá)拉非不會(huì)增強(qiáng)阿司匹林引起的出血時(shí)間延長(zhǎng)。細(xì)胞色素P450底物一 對(duì)經(jīng)細(xì)胞色素P450(CYP)同 功酶代謝的藥物,預(yù)期他達(dá)拉非片不會(huì)對(duì)其清除率具有臨床顯著性的抑制或誘導(dǎo)。研究表明,他達(dá)拉非不會(huì)抑制或誘導(dǎo)P450同 功酶CYP1Az, CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, 和CYP2E1。CYPLA2(如茶堿 〕一 他達(dá)拉非對(duì)茶堿的藥代動(dòng)力學(xué)沒有顯著影響。他達(dá)拉非與茶堿合并給藥時(shí),會(huì)輕微增加茶堿引起的心率加快 (3次/分鐘)。CYP2C9(如華法令）—他達(dá)拉非對(duì)S-華法令或R-華法令的AuC無(wú) 顯著影響,對(duì)華法令引起的凝血酶原時(shí)間的改變也無(wú)影響。CyP3A4(如咪達(dá)唑侖或洛伐他汀 ）— 他達(dá)拉非對(duì)咪達(dá)唑侖或洛伐他汀的AUC無(wú)顯著影響。Pˉ 他蛋白 (如地高辛）一 他達(dá)拉非 (40 mg每 日一次)聯(lián)合給藥1O天 ,在健康受試者中對(duì)地高辛 (0,25 mg/天 )的穩(wěn)態(tài)藥代動(dòng)力學(xué)無(wú)顯著影響.
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