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肺癌這些研究新數(shù)據(jù)，你不可不知！
2021年美國癌癥研究協(xié)會（AACR）年會第一階段已于2021年4月15日順利落下帷幕。本次大會上公布了多項肺癌靶向治療領域的研究進展，包括表皮生長因子受體（EGFR）靶向治療進展、耐藥相關進展以及其他非小細胞肺癌（NSCLC）靶點的靶向治療進展，收獲頗豐。在此，醫(yī)學界腫瘤頻道將會議重點內容進行整理，以饗讀者。1、靶向β-catenin提高奧希替尼治療EGFR突變型NSCLC的療效（摘要號1110）
2、AEX20研究顯示：奧希替尼治療EGFR ex20ins突變NSCLC試驗結果出爐（摘要號CT106）3、Oleclumab聯(lián)合奧希替尼治療晚期EGFRm+NSCLC，OS達21.9個月（摘要號：CT163）1、Hippo信號是EGFR突變肺癌耐藥的重要驅動因素（摘要號1100）
2、外源性野生型EGFR的細胞間轉移可能是奧希替尼的一種新的耐藥機制（摘要號1101）3、TUSC2聯(lián)合奧希替尼治療奧希替尼耐藥NSCLC，具有協(xié)同抗腫瘤作用（摘要號1105）4、MRX-2843聯(lián)合PIM-TKI可控制對奧希替尼耐藥的腫瘤生長（摘要號1109）5、第四代EGFR-TKI BLU-701治療EGFR敏感和C797S耐藥突變，體外研究初見成效（摘要號1262）6、EMT在NSCLC中可介導奧希替尼耐藥（摘要號1431）7、第四代EGFR-TKI BLU-945治療奧希替尼耐藥，前期研究結果令人滿意（摘要號1467）8、BAY 2476568治療EGFR ex20ins突變，在肺癌模型中顯示抗腫瘤療效（摘要號1470）9、SHP2抑制劑ETS-001單用或聯(lián)合均可有效抑制MAPK激活（摘要號1475）10、DRP-104對PD-1耐藥肺鱗癌及奧希替尼耐藥肺腺癌具有較高的抗腫瘤活性（摘要號1572）11、SphK2抑制劑可克服TKI的耐藥性（摘要號2300）12、新型第三代EGFR-TKI ZN-e4在體外EGFR突變的腫瘤模型中，療效顯著（摘要號2423）13、無論基于FISH、IHC還是NGS分層，奧希替尼+賽沃替尼的ORR結果一致（摘要號CT127）14、除EGFR和MET突變外，KRAS突變和PI3KCA突變也是TKI耐藥的原因（摘要號CT024）15、新型第三代EGFR-TKI D-0316治療T790M突變，ORR達64.8%（摘要號CT170）16、Sotorasib聯(lián)合靶向藥物可提高KRAS p.G12C腫瘤模型的抗腫瘤療效（摘要號1057）17、分析中國患者EGFR-TKI耐藥原因，揭示T790M突變的出現(xiàn)規(guī)律（摘要號2278）18、Teliso-v治療EGFR陽性非鱗狀NSCLC，初步數(shù)據(jù)出爐（摘要號CT179）19、EGFR/MET雙體Amivantamab的療效與EGFR的表達和信號轉導相關（摘要號953）20、Poziotinib每日兩次給藥可提高EGFR或HER2 ex20ins突變NSCLC患者的安全性（CT169）21、在Chr22q11.2擴增的細胞中，揭示了明顯的信號破壞和對Aurora激酶B抑制的反應（摘要號1107）22、ORIC-114在EGFR和HER2 ex20ins突變模型中，具有優(yōu)越的腦滲透性（摘要號1466）1、第四代ALK-TKI NUV-655解決ALK復合突變，且具有較強穿透血腦屏障能力（摘要號1468）
2、第四代ROS1-TKI NUV-520具有廣泛的抗ROS1耐藥突變活性（摘要號1465）3、第四代ALK-TKI TPX-0131問世，臨床研究即將啟動（摘要號1469）4、cMET/cMET/EGFR三特異性抗體為NSCLC患者治療提供新思路（摘要號LB069）5、將CTC測序與腫瘤和cfDNA分析相結合，更利于評估BRAF V600E-NSCLC的耐藥機制（摘要號598）6、M7824聯(lián)合化療治療Ⅳ期NSCLC耐受性良好（摘要號CT104）7、4DM-CHOC-PEN治療腦轉移的晚期NSCLC，安全有效（摘要號CT152）8、EGFR/BRAF融合基因是Lazertinib（第3代EGFR-TKI）耐藥的新機制（摘要號1106）靶向β-catenin提高奧希替尼治療EGFR突變型NSCLC的療效
BC2059是一種β連環(huán)素的拮抗劑，可破壞β連環(huán)素與TBL1的結合以及蛋白酶體降解，并降低β-catenin核水平。為了評估β-catenin抑制劑的臨床前活性，研究使用EGFR突變的NSCLC細胞系HCC827、HCC4006異種移植小鼠來評估奧希替尼單獨或聯(lián)合β-連環(huán)蛋白抑制劑BC2059治療的效果，主要通過無進展生存期（PFS）和總生存期（OS）來評估。研究結果顯示，BC2059聯(lián)合奧希替尼在攜帶EGFRm+異種移植的小鼠模型中引起更深水平的緩解并延長PFS和OS。NSCLC細胞系對β-catenin抑制敏感，且呈時間和劑量依賴性，在奧希替尼中添加BC2059可以增強腫瘤細胞的殺傷能力。臨床前研究還表明，在EGFR突變的人肺癌異種移植小鼠中，奧希替尼和BC2059聯(lián)合使用降低了腫瘤復發(fā)并提高了總體生存率。這些數(shù)據(jù)為開展評估奧希替尼和BC2059聯(lián)合治療轉移性EGFR突變NSCLC患者的臨床試驗提供了強有力的理論基礎。
AEX20研究顯示：奧希替尼治療EGFR ex20ins突變NSCLC試驗結果出爐
一項單臂、多中心、開放標簽的非隨機對照I/II期臨床研究，旨在評價奧希替尼在EGFR 20號外顯子插入突變（ex20ins）患者中的療效。研究的主要終點是根據(jù)實體腫瘤緩解評價標準1.1版（RECIST v1.1）評估的客觀緩解率（ORR），次要終點是PFS、OS和安全性。共有12例患者進入I期研究。所有患者的中位年齡為63歲，男女各一半，ECOG評分為0（8人）或/1（4人）。研究結果顯示，ORR為0%（CR/PR 0，SD 7，PD 5），DCR為58.3%。mPFS為113.5天，mOS為473天。其實在2020 ASCO會議上就評估了奧希替尼加量治療EGFR ex20ins突變患者取得了不錯的成績：中位PFS為9.6個月（95%CI 4.1-10.7），ORR為24%，DCR為82%，耐受良好，不良事件與既往報道一致，未觀察到3級皮疹和腹瀉不良事件。未來，加量奧希替尼可能是治療EGFR ex20ins的探索方向。奧希替尼治療EGFR ex20ins突變NSCLC I/II期AEX20研究PFS和OS數(shù)據(jù)奧希替尼加量(160mg)治療EGFR ex20ins突變Oleclumab聯(lián)合奧希替尼治療晚期EGFRm+NSCLC，OS達21.9個月CD73抑制劑Oleclumab（MEDI9447）是一款單克隆抗體，其與CD73結合并抑制免疫抑制性腺苷產(chǎn)生。一項Ib/II期、多中心、劑量遞增/擴大研究（NCT03381274）評估了Oleclumab+奧希替尼治療局部晚期/轉移性EGFRm NSCLC的安全性和有效性。在劑量遞增階段，接受Oleclumab（1500mg，靜脈注射）+奧希替尼（80mg/日）（DL1），在劑量擴增階段，接受Oleclumab（3000mg，靜脈注射）+奧希替尼（80mg/日）（DL2/推薦II期劑量RP2D）。分別有5例和21例患者進入DL1和RP2D劑量組。研究結果顯示，DL1組ORR為40%，RP2D組為19%，DCR分別為80%和81%，中位PFS分別為6.5個月和11個月；DL1組中位OS為21.9個月，RP2D組暫未達到。在安全性方面，3/4級不良反應兩者相差較大，分別為80%和38.1%。研究顯示，Oleclumab+奧希替尼在RP2D中耐受性良好，與先前奧希替尼單藥治療T790M陰性的EGFRm NSCLC患者相比，ORR相似（21% vs 19%），但mPFS更長（2.8 vs 11.0個月）。劑量遞增和劑量擴展組患者的mPFS數(shù)據(jù)Hippo信號是EGFR突變肺癌耐藥的重要驅動因素
在許多情況下，分子耐藥性機制仍然未知，系統(tǒng)地識別相關基因和途徑是克服奧希替尼耐藥性的關鍵。為了明確EGFR激酶抑制劑的耐藥性，研究人員對使用奧希替尼治療的EGFR突變肺癌細胞株進行了全基因組CRISPR功能的獲得和丟失篩選。對63個耐藥基因的二次篩選表明，21%（13/63）的基因與YAP1/WWTR1的核定位增加相關，這表明Hippo通路的轉錄激活。Hippo信號通過YAP1和WWTR1與TEAD轉錄因子結合，激活轉錄程序，影響細胞增殖和凋亡。在EGFR突變的肺癌細胞株PC-9、HCC827和HCC4006中，敲除（NF2）或過表達（YAP1、WWTR1）關鍵Hippo基因導致對奧希替尼的耐藥性增加了60倍，并提高了TEAD轉錄因子表達水平。為了維持奧希替尼的耐藥性，YAP1和WWTR1的表達都是必要的。在長期增殖試驗中，奧希替尼和TEAD抑制劑（MYF-01-37）的聯(lián)合逆轉了NF2 KO細胞系模型的耐藥表型，并在奧希替尼治療后顯著抑制了PC-9、HCC827和HCC4006細胞系耐藥持久性細胞的出現(xiàn)。當聯(lián)合使用奧希替尼和TEAD抑制劑時，這些細胞顯示出更強的凋亡反應。因此，研究人員認為Hippo信號是預防奧希替尼耐藥的重要靶機制。外源性野生型EGFR的細胞間轉移可能是奧希替尼的一種新的耐藥機制
奧希替尼耐藥的潛在機制仍在很大程度上未被探索。在本研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)奧希替尼耐藥可能是通過將野生型EGFR蛋白包裹在奧希替尼不敏感的NSCLC細胞的外體中，轉移到EGFR突變的奧希替尼敏感細胞中，然后激活PI3K/AKT和MAPK信號通路來觸發(fā)的。重要的是，奧希替尼顯著增加了與Rab GTPase（RAB17）上調相關的外泌體的形成和分泌。這些結果表明外源性野生型EGFR的細胞間轉移可能是奧希替尼的一種新的耐藥機制，為預防和逆轉奧希替尼耐藥性提供了新思路。TUSC2聯(lián)合奧希替尼治療奧希替尼耐藥NSCLC，具有協(xié)同抗腫瘤作用TUSC2是一種免疫基因療法。通過連續(xù)暴露于奧希替尼，建立了一株奧希替尼耐藥的H1975-OsiR等基因細胞系，在H1975-OsiR腫瘤中發(fā)現(xiàn)了TUSC2+奧希替尼（5mg/kg或10mg/kg）的協(xié)同抗腫瘤活性，與單藥治療組相比，TUSC2+奧希替尼（10mg/kg）組合顯示了強大的抗腫瘤作用。在H1975-OsiR腫瘤中，與對照組相比，奧希替尼治療組中PDK1蛋白有顯著改變。研究還發(fā)現(xiàn)，與對照組、單藥奧希替尼或單藥TUSC2治療H1975-OsiR腫瘤相比，PDK1在TUSC2+奧希替尼組中也顯著上調，表明PDK1可能與奧希替尼耐藥性相關。對存在或不存在PDK1抑制劑(BX-795)的奧希替尼單藥和TUSC2+奧希替尼聯(lián)合治療進行了分析，證實了這一結論。綜上所述，TUSC2聯(lián)合奧希替尼在EGFR突變的奧希替尼耐藥NSCLC腫瘤中顯示協(xié)同抗腫瘤療效，而PDK1上調與奧希替尼耐藥相關。MRX-2843聯(lián)合PIM-TKI可控制對奧希替尼耐藥的腫瘤生長
MRX-2843是小分子靶向抗腫瘤藥，對Mer和FLT3均有良好的選擇性抑制作用，擬用于實體瘤的治療。SGI-1776是一種PIM-TKI，PIM447是一種新型的、泛PIM激酶，兩者都能夠抑制PIM1、PIM2、PIM3的活性。MRX-2843和SGl-1776的聯(lián)合作用在多個EGFR突變的奧希替尼耐藥細胞中得到證實。此外，聯(lián)合另一種結構不同的PIM激酶抑制劑PIM447，可以重現(xiàn)這種聯(lián)合效應。MRX-2843和SGl-1776聯(lián)合處理EGFR-TKI耐藥的H1650細胞，可增強AKT、ERK和S6磷酸化的抑制作用，從而改善集落形成抑制。實驗顯示，聯(lián)合MRX-2843和PIM-TKI可以控制奧希替尼耐藥的腫瘤生長，為奧希替尼耐藥的EGFR突變的NSCLC患者提供了一種潛在的治療策略。SGI-1776和MRX-2843單用或聯(lián)合治療對細胞密度的影響第四代EGFR-TKI BLU-701治療EGFR敏感和C797S耐藥突變，體外研究初見成效
BLU-701是一種高選擇性、高效的針對EGFR敏感突變（19del或L858R）或C797S雙突變（19del/C797S或L858R/C797S）的第四代EGFR-TKI。研究結果顯示，BLU-701在EGFRm+和EGFRm+/C797S細胞系中表達抑制作用；與野生型（WT）細胞株相比，BLU-701可選擇性一直EGFR突變株。此外，BLU-701的血漿濃度與大腦的濃度相當，表明具有較強大腦滲透作用。基于其強大的藥理活性和對突變型EGFR的選擇性，BLU-701作為單一藥物和聯(lián)合治療在一線和耐藥環(huán)境中具有潛在的活性，解決了潛在的腫瘤異質性，本項臨床前數(shù)據(jù)支持BLU-701在EGFR驅動的NSCLC中的臨床發(fā)展。BLU-701選擇性抑制EGFR突變株（左）；BLU-701大腦滲透作用（右）EMT是上皮細胞獲得間充質特征的過程，通過間充質特征增加侵襲性。EMT可能是TKI耐藥的原因之一。蛋白精氨酸甲基轉移酶1（PRMT1）是EMT調節(jié)因子，可以催化轉錄因子Twist1的甲基化，而Twist1抑制E-鈣粘蛋白。然而，它們在奧希替尼耐藥中的作用仍然未知。研究人員假設在EMT過程中E-鈣粘蛋白的丟失導致p120-catenin（E-cadherin調節(jié)蛋白）和Kaiso因子（Wnt信號的阻遏因子）的異常定位，從而促進腫瘤的發(fā)生。此外，結果顯示，吸煙者p120連環(huán)蛋白的表達增加，50%的吸煙者表現(xiàn)出高表達，而戒煙者和不吸煙者分別為0%和5.8%，表明p-120的高表達與吸煙有關（p=0.002）。總之，PRMT1等生物標志物可能通過Twist1的甲基化和p120的上調來介導EMT過程，從而阻止Kaiso因子靶基因的轉錄抑制，促進奧希替尼耐藥細胞中的EMT。與戒煙者/非吸煙者相比，吸煙者的P-120表達更高，這表明它可能在肺癌中起著潛在的作用。第四代EGFR-TKI BLU-945治療奧希替尼耐藥，前期研究結果令人滿意
BLU-945是一種針對EGFR三突變（EGFR+/T790M/C797S），具體指EGFR敏感突變(19del或L858R突變)、T790M突變以及C797S突變和EGFR+/T790M突變的有效且高度選擇性的第四代EGFR-TKI。在奧希替尼耐藥EGFR L858R/T790M/C797S CDX模型和EGFR ex19del/T790M/C797S PDX模型中，BLU-945對荷瘤小鼠的EGFR通路具有較強的抑制作用，且具有良好耐受劑量的單劑抗腫瘤活性。口服BLU-945(30 mg/kg BID和100 mg/kg BID)在奧希替尼耐藥的Ba/F3 CDX(L858R/T790M/C797S)腫瘤模型中顯示，腫瘤明顯消退。藥效學分析顯示，BLU-945可抑制EGFR L858R/T790M/C797S和EGFR ex19del/T790M/C797S突變細胞系中的EGFR磷酸化。BLU-945對EGFRm+/T790M/C797S和EGFRm+/T790M的選擇性是WT-EGFR的450倍以上?？梢哉f，BLU-945是一種有效的、選擇性的、口服的第四代EGFR抑制劑，在奧希替尼耐藥NSCLC模型中具有強大的抗腫瘤活性。BAY 2476568治療EGFR ex20ins突變，在肺癌模型中顯示抗腫瘤療效
BAY 2476568是一種有效且可逆的EGFR ex20ins突變TKI，在體內肺癌模型中同樣顯示出抗腫瘤療效和選擇性，可抑制NSCLC PDX模型中EGFR EX20INS突變的腫瘤生長，對EGFR ex20ins的選擇性是野生型EGFR的20倍以上。此外，BAY 2476568對厄洛替尼敏感突變、L858R和外顯子19缺失具有更大的活性。同時，C797S突變的存在（通常在對奧希替尼具有獲得性耐藥性的患者中發(fā)現(xiàn)）對BAY 2476568的活性沒有影響。綜上所述，這些結果表明BAY 2476568能夠殺死含有外顯子20插入和其他EGFR突變的癌細胞，而不管C797S突變狀態(tài)如何，同時也可降低野生型EGFR活性。SHP2抑制劑ETS-001單用或聯(lián)合均可有效抑制MAPK激活
ETS-001是一種高效、選擇性和口服生物利用的SHP2小分子變構抑制劑，對多種具有RTK/RAS/MAPK通路致癌改變的人類癌癥模型有效。以ETS-001作為單一藥物治療可顯著抑制體內攜帶EGFR基因改變或核苷酸循環(huán)依賴KRAS通路成分的腫瘤模型癌細胞的生長。在EGFR突變的NSCLC細胞中，使用ETS-001和奧希替尼治療顯示了與持續(xù)ERK抑制相一致的聯(lián)合效益。這一研究結果提供了臨床前證據(jù)，表明ETS-001作為一種有效的SHP2抑制劑，無論是單獨使用還是與其他靶向治療藥物聯(lián)合使用，都能有效抑制MAPK激活，并治療RAS/MAPK通路中存在多種致癌突變的癌癥。DRP-104對PD-1耐藥肺鱗癌及奧希替尼耐藥肺腺癌具有較高的抗腫瘤活性
一項研究評估了新型廣譜谷氨酰胺拮抗劑DRP-104作為單一藥物或與抗PD-1聯(lián)合應用于免疫檢查點抑制劑（CPI）耐藥的肺鱗狀細胞癌（LUSC）和EGFR突變的肺腺癌（LUAD）腫瘤模型。DRP-104顯著抑制了LKB1、pTEN和p53雙等位基因缺失的基因工程小鼠模型（GEMMs）和患者源性移植瘤（PDX）模型的腫瘤進展。重要的是，LUSC對DRP-104表現(xiàn)出顯著的單藥反應，DRP-104與抗PD-1聯(lián)合治療顯示出治療協(xié)同作用，提示DRP-104廣泛抑制谷氨酰胺代謝可誘導腫瘤免疫微環(huán)境的代謝重建，并允許CPI阻斷。同樣，研究人員發(fā)現(xiàn)DRP-104誘導了EGFR突變LUAD的奧希替尼耐藥PDX模型的顯著應答?？偟膩碚f，DRP-104作為單藥和聯(lián)合免疫CPI治療耐藥的肺腺癌LUSC和EGFR突變LUAD顯示出巨大的潛力。DRP-104在這一患者群體中的進一步臨床開發(fā)是必要的，目前正在進行臨床試驗。SphK2作為SphK家族的一員，其活性可被EGF、VEGF等一系列細胞因子刺激，在腫瘤細胞中起致癌酶的作用。SphK2的過表達已在許多癌癥類型中被證實，與癌癥進展和患者生存能力差密切相關。目前對肺癌和SphK2的研究很少，一項研究探討SphK2在耐藥野生型EGFR H2170和H358、EGFR突變的TKI敏感的H3255細胞（L858R突變）和EGFR突變的TKI耐藥的H1975細胞（L858R和T790M突變）中的作用。關鍵的EMT調節(jié)因子如波形蛋白和N-鈣粘蛋白分別上調2.5倍和1.5倍，而E-鈣粘蛋白下調1.5倍。在NSCLC耐藥細胞中使用SphK2抑制劑進行的MTT研究顯示，細胞活力下降了3.0倍。目前正在研究確定SphK2在晚期和早期NSCLC腫瘤中的表達。因此，SphK2是NSCLC細胞遷移方式的重要陽性調節(jié)因子，是抗NSCLC TKI耐藥的重要生物標志物。新型第三代EGFR-TKI ZN-e4在體外EGFR突變的腫瘤模型中，療效顯著
ZN-e4是一種口服的、選擇性、不可逆的第三代EGFR-TKI，對野生型EGFR有較好的選擇性，且具有較好的藥代動力學特性。在生化分析中，ZN-e4選擇性地抑制了幾種突變形式的EGFR的激酶活性，包括L858R、T790M/L858R和ex19 del。在基于細胞的檢測中，ZN-e4對EGFR突變型的選擇性比野生型表現(xiàn)出20-40倍，從而最大限度地降低了靶向毒性。ZN-e4可有效抑制EGFR激活和T790M突變的NSCLC細胞系的增殖，并在臨床前人類NSCLC異種移植模型中誘導EGFR激活突變的小腫瘤和大腫瘤的腫瘤消退，對PC9腫瘤異種移植模型有顯著療效。無論基于FISH、IHC還是NGS分層，奧希替尼+賽沃替尼的ORR結果一致
賽沃替尼是一種強效、高選擇性的口服小分子MET抑制劑。在一項多組、開放標簽、多中心、4部分(A–D)Ib期TATTON研究，評估奧希替尼+賽沃替尼治療EGFRm+MET擴增/過表達NSCLC的療效與安全性。對該研究B部分生物標志物進行分析發(fā)現(xiàn)，無論基于FISH、IHC還是NGS分層，奧希替尼+賽沃替尼的ORR結果一致。研究顯示，該組合治療奧希替尼耐藥NSCLC患者，展現(xiàn)出可觀的療效奧希替尼+Savolitinib各分組ORR數(shù)據(jù)除EGFR和MET突變外，KRAS突變和PI3KCA突變也是TKI耐藥的原因
對TATTON研究B和D部分進行獲得性耐藥分析。在接受研究治療的180例患者中，70例患者提供了基線和進展期/停藥期ctDNA血漿樣本。其中分析45例患者：18/70不能用于ctDNA檢測，7/70的PFS為2個月或更短。在可評估的樣本中，記錄了以下獲得性突變（大多數(shù)患者基因之間存在排他性）。新型第三代EGFR-TKI D-0316治療T790M突變，ORR達64.8%
D-0316是一種新型的第三代EGFR-TKI，能夠選擇性地抑制EGFR T790M突變。本研究為多中心、開放、單臂II期臨床研究，評估D-0316在既往接受一代或二代EGFR-TKI治療后產(chǎn)生耐藥且EGFR-T790M突變陽性的局部晚期或轉移性NSCLC患者中的療效和安全性。共納入了176例受試者至50mg劑量組，290例受試者至75-100mg劑量組。截至2020年10月18日數(shù)據(jù)顯示D-0316 75-100mg治療既往使用EGFR-TKI耐藥后產(chǎn)生T790M突變的NSCLC患者，188例患者經(jīng)獨立評審委員會(IRC)評估確認為PR，ORR為64.8%（95%CI：59.0-70.3)，DCR為95.2%(95%CI：92.0-97.3)。34例基線有腦轉移的患者中,18例經(jīng)IRC評估確認為PR，顱內ORR為52.9%(95%CI：35.1-70.2)，顱內DCR為97.1%。PFS，DoR，OS尚未成熟。最常見的不良反應為血小板減少癥(57.2%)、頭痛(27.6%)、白細胞計數(shù)降低(23.4%)、貧血(22.1%)、皮疹(20.7%)。最常見的嚴重程度≥3級不良反應為血小板減少癥(11.7%)?？梢钥闯?，D-0316作為新型第三代EGFR-TKI，安全有效。D-0316治療晚期T790M陽性EGFR突變型NSCLC的療效和安全性Sotorasib聯(lián)合靶向藥物可提高KRAS p.G12C腫瘤模型的抗腫瘤療效
Sotorasib與MAPK和AKT信號通路中的其他抑制劑聯(lián)合使用可能會進一步增強腫瘤細胞的殺傷能力并克服潛在的耐藥性。Sotorasib聯(lián)合多種藥物在體外對KRAS p.G12C腫瘤細胞具有強大的協(xié)同殺傷作用。與體外觀察到的協(xié)同效應一致，Sotorasib與HER激酶抑制劑阿法替尼)或SHP2抑制劑(RMC-4550)聯(lián)合在體內可增強對NCI-H358腫瘤中MAPK信號的抑制。在使用NCI-H358異種移植模型的療效研究中，最低有效劑量Sotorasib聯(lián)合阿帕替尼、RMC-4550或CDK4/6抑制劑(哌柏西利)顯著增強了抗腫瘤活性。綜上所述，這些數(shù)據(jù)支持了Sotorasib與靶向藥物聯(lián)合治療KRAS p.G12C腫瘤的臨床評價。分析中國患者EGFR-TKI耐藥原因，揭示T790M突變的出現(xiàn)規(guī)律
研究人員分析了835個EGFR突變的中國肺癌患者。每位患者均接受了包含EGFR-TKI的治療方案，并基于NGS測試進行了至少兩次縱向隨訪評估。EGFR-T790M在16.6％EGFR-19del人群和11.3％EGFR-L858R人群中共突變。在EGFR-G719X，EGFR-L861Q和EGFR-Ex20ins人群中，EGFR-T790M共突變患者的比例均約為10％。EGFR-S768I是EGFR-G719X亞組中最常見的同時發(fā)生的EGFR突變，而在EGFR-L861Q亞組中未發(fā)生。隨訪期間，26.8%的EGFR-Ex19del患者缺失T790M突變，51.4%的EGFR-L858R患者缺失T790M突變。有趣的是，在EGFR-TKI治療過程中，EGFR-G719X、EGFR-L861Q和EGFR-Ex20ins亞群中，EGFR-T790M和EGFR驅動基因突變始終保持不變?？梢钥闯?，EGFR-T790M是肺癌中一種常見的共突變，具有不同的基線EGFR驅動突變。盡管在每個亞組中，T790M的共突變頻率相似(約10%)，但在EGFR-L858R基線亞組中，在EGFR-TKI治療后，該共突變頻率最有可能消失。Teliso-v治療EGFR陽性非鱗狀NSCLC，初步數(shù)據(jù)出爐
Teliso-v(Telisotuzumab vedotin)一種抗c-Met單克隆抗體ABT-700和單甲基auristatin E的抗體-藥物偶聯(lián)物(ADC)。c-MET突變陽性患者分為鱗癌、EGFR野生型（WT）非鱗肺癌、EGFR陽性（MU）非鱗肺癌3組，均接受Teliso-v 1.9mg/kg Q2W治療。研究結果顯示，NSQ EGFR WT患者中，整體緩解率35.1%，中位DoR 6.9個月；其中，c-MET高表達患者的ORR為53.8%，低表達患者為25.0%。而在NSQ EGFR MU患者中，整體緩解率13.3%，其中，c-MET高表達患者的ORR為18.2%，低表達患者為0%。Teliso-v治療各組療效及安全性數(shù)據(jù)EGFR/MET雙體Amivantamab的療效與EGFR的表達和信號轉導相關
Amivantamab是一種EGFR/MET雙特異性抗體，已在一項正在進行的I期試驗中證明了其在多種EGFR激活突變中的臨床活性，并與此前在NSCLC臨床試驗中測試的抗EGFR抗體不同，因為它具有雙重靶向性，并與免疫細胞上的Fc受體增強相互作用。作為預測wt-EGFR疾病反應的候選生物標記物，在39個EGFR WT NSCLC患者來源的異種移植（PDX）模型中評估了EGFR和MET表達（免疫組織化學（IHC））和信號傳導（鄰近連接分析（PLA））以及腫瘤相關巨噬細胞（TAM）含量。結果發(fā)現(xiàn)，盡管Amivantamab功效需要由EGFR突變或MET擴增驅動的模型中的Fc相互作用，但在EGFR WT的NSCLC模型中功效不需要Fc相互作用。這也就意味著EGFR WT表達升高且缺乏驅動突變的NSCLC患者也可以從Amivantamab治療中獲益。Poziotinib每日兩次給藥可提高EGFR或HER2 ex20ins突變NSCLC患者的安全性
Poziotinib是一種有效且不可逆的EGFR和HER2基因20號外顯子突變TKI。一項多隊列、多中心、國際性、II期研究，評估Poziotinib治療既往接受過治療的EGFR和HER2 20ins患者的療效與安全性。此次更新的是隊列5的研究數(shù)據(jù)，所有患者接受隨機劑量Poziotinib治療。結果顯示，與QD相比，無論8mg BID還是16mg BID均顯著改善耐受性；與10、12、16mg QD或6mg BID相比，8mg BID的ORR最佳。Poziotinib治療耐受性和療效數(shù)據(jù)在Chr22q11.2擴增的細胞中，揭示了明顯的信號破壞和對Aurora激酶B抑制的反應
對EGFR突變細胞系PC9和8種TKI耐藥衍生物進行了概況分析（4 Chr22amp and 4 WT）。通過流式細胞術鑒定了對AZD2811（100nM）和奧希替尼（160 nM）的反應動力學。在Chr22amp細胞中，維持ERK1/2信號向P90RSK1傳遞信號的過程中，對奧希替尼的響應存在很大差異，而對MEK1的響應則沒有差異。因而確定了Chr22amp細胞中顯著的通路失調，從而破壞了EGFR抑制作用并增強了對AZD2811的敏感性。值得注意的是，在使用AZD2811處理的細胞中，所有細胞信號均與預期的Aurora激酶B相關。ORIC-114在EGFR和HER2 ex20ins突變模型中，具有優(yōu)越的腦滲透性
ORIC-114是一種可入腦的，口服生物利用度高，不可逆，選擇性靶向EGFR和HER2外顯子20插入突變的抑制劑。在本研究中，研究人員探索了ORIC-114的體內活性。與體外研究結果一致，每天口服一次，在EGFR exon20患者衍生的異種移植模型中觀察到了強大的活性，在沒有體重減輕的情況下，腫瘤生長抑制率超過90％。為了研究ORIC-114的腦滲透特性是否轉化為治療性中樞神經(jīng)系統(tǒng)活性，我們利用了顱內熒光素酶標記的EGFR突變細胞系模型，結果發(fā)現(xiàn)，ORIC-114在顱內NSCLC-EGFR-del19突變腫瘤中顯示出優(yōu)越的療效。且與其他EGFR和HER2外顯子20靶向藥物相比，ORIC-114具有優(yōu)越的腦滲透性。與其他藥物相比，ORIC-114具有優(yōu)越的腦滲透性第四代ALK-TKI NUV-655解決ALK復合突變，且具有較強穿透血腦屏障能力
NUV-655是一種ALK/ROS1酪氨酸激酶抑制劑，對多種ALK點突變，如G1202R，G1202R/L1196M，G1202R/G1269A和G1202R/L1198F都高度敏感。研究發(fā)現(xiàn)，NUV-655對G1202R+耐藥突變有效，包括G1202R、G1202R/L1196M、G1202R/G1269A和G1202R/L1198F，在含有EML4-ALK v1 G1202R/L1196M的Ba/F3異種移植模型中有效。NUV-655選擇性抑制ALK同時保留原肌球蛋白相關激酶B受體（TRKB），基于ALK突變顯示43-484倍選擇窗。相比之下，勞拉替尼顯示ALK G1202R vs TRKB的選擇窗僅5倍。第四代ROS1-TKI NUV-520具有廣泛的抗ROS1耐藥突變活性
NUV-520是一種新型的ROS1選擇性抑制劑，不僅可以抑制ROS1野生型，同時對出現(xiàn)ROS1其他關鍵突變D2033N，L2026M和S1986F以及G2032R療效也是顯著。NUV-520可有效抑制表達CD74-ROS1融合的Ba/F3細胞，具有對抗臨床相關耐藥突變的效力。ROS1 G2032R對克唑替尼、恩曲替尼和勞拉替尼表現(xiàn)出較強的耐藥性，研究發(fā)現(xiàn)，NUV-520在含有CD74-ROS1 G2032R的NSCLC PDX模型CTG-2532中有效。此外，與雙TRK/ROS1抑制劑恩曲替尼和瑞曲替尼相比，NUV-520可選擇性抑制ROS1同時保留TRKB。與TRKB相比，NUV-520對ROS1（208倍）和ROS1G2032R（68倍）顯示出更大的選擇窗。第四代ALK-TKI TPX-0131問世，臨床研究即將啟動
TPX-0131是一個緊湊的大環(huán)結構，便于與作用位點L1196、G1202等一系列管家基因突變的結合，發(fā)揮其作用效果，具有抑制野生型和突變型ALK耐藥突變。除了對I1171N/S/T和G1269S的敏感性不如塞瑞替尼、阿來替尼和勞拉替尼外，對其它ALK突變（如G1202R、G1202R/L1198F和G1202R/L1196M）的敏感性超過其它ALK抑制劑。TPX-0131治療ALK陽性耐藥后的晚期NSCLC的1/2期臨床研究預計將于2021年第二季度開始。cMET/cMET/EGFR三特異性抗體為NSCLC患者治療提供新思路
與雙特異性抗體（BsAb）不同，三特異性抗體（TsAb）與cMET上的兩個不同表位以及EGFR上的一個表位結合，從而增強了受體的內在化。結果發(fā)現(xiàn)，BsAb在與cMET和EGFR受體的結合能力以及阻斷cMET和EGFR與其配體的相互作用方面更有效。此外，功能分析顯示，在大多數(shù)情況下，新的BsAb不僅能成功抑制cMET和EGFR受體的磷酸化，而且還能成功抑制參與癌細胞增殖、存活和凋亡通路的下游信號通路。與BsAb相比，TsAb誘導cMET/EGFR受體內化增強，導致下游致癌信號通路進一步減弱。這些數(shù)據(jù)表明了ABT BsAb特別是TsAb作為肺癌和NSCLC患者的新藥物靶點的發(fā)展前景。將CTC測序與腫瘤和cfDNA分析相結合，更利于評估BRAF V600E-NSCLC的耐藥機制
研究入組了8例晚期BRAF V600E突變的經(jīng)達非非尼+曲美替尼治療無效的NSCLC患者，采用液體活檢，通過循環(huán)腫瘤細胞(CTCs)和無細胞(cf)腫瘤DNA，提供全面基因組圖。研究發(fā)現(xiàn)，治療失敗時，CTC中出現(xiàn)了廣泛的突變，這些突變涉及到主要的癌癥通路，包括MAPK(n=1；NRAS)、酪氨酸激酶受體(n=5；EGFR, ALK, FLT3, HER2…)，信號轉導(n=4；IDH1, EZH2…)和DNA修復(n=2；AKT1, ATM…)。與腫瘤組織活檢和cfDNA相比，CTCs中觀察到更高程度的突變多樣性。在3例有腫瘤/液體活檢的患者中，只有1例CTCs與匹配的腫瘤和cfDNA有相同的突變。在達拉非尼+曲美替尼治療失敗的BRAFV600E突變NSCLC患者中，單一CTC分析顯示了其他分析未檢測到的廣泛的治療性耐藥突變。因此，將單個CTC測序與腫瘤和cfDNA分析相結合，為評估BRAF V600E-NSCLC的異質耐藥機制和指導精確用藥提供了重要的思路。M7824聯(lián)合化療治療Ⅳ期NSCLC耐受性良好Bintrafusp alfa(M7824)是雙特異性抗體，同時靶向兩個免疫抑制途徑，TGF-β和抗程序性細胞死亡配體-1(PD-L1)。研究評估Bintrafusp alfa與化療（CT）結合治療IV期NSCLC患者的安全性和有效性。研究分為4個隊列，所有患者將每三周（第3周）靜脈內靜脈注射Bintrafusp alfa 2400 mg，順鉑或卡鉑+培美曲塞（組A），卡鉑+白蛋白紫杉醇或紫杉醇（組B），順鉑或卡鉑+吉西他濱（組C），或多西他賽（D組）Q3W進行4個周期，然后維持Bintrafusp alfa治療（單一療法或與培美曲塞[A組]聯(lián)合使用）最多31個周期。研究共入組64例患者，共35例患者可進行劑量限制毒性（DLT）分析，有4位經(jīng)歷了1次DLT（A：n=1/8；B：n=1/8；C：n=0/8；D：n=2/11）。可以看到，Bintrafusp alfa 2400 Q3W與CT結合使用具有良好的耐受性，沒有發(fā)現(xiàn)新的安全信號。4DM-CHOC-PEN治療腦轉移的晚期NSCLC，安全有效
4-去甲基-4-膽甾氧羰基噴昔洛美?。―M-CHOC-PEN）是一種多氯化吡啶膽甾碳酸酯，通過DNA N7鳥嘌呤和N4胞嘧啶的雙烷基化反應生成MOA，已完成I期和II期試驗。先前報道的I/II期DM-CHOC-PEN試驗的主要目的是評估臨床反應并監(jiān)測毒性/安全性，并驗證對受試者靜脈注射DM-CHOC-PEN的最大耐受劑量（MTD）。此次報告了DM-CHOC-PEN在累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的NSCLC患者中的反應和毒性，這些患者缺乏基因重排，腫瘤靶標和/或標準治療失敗。迄今為止，已有52名癌癥患者得到了治療，在累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的11例NSCLC患者中，有7例還患有小腦轉移瘤。該藥耐受性良好。最常見的不良反應是疲勞（17％），可逆性肝功能不全（9％）和惡心（11％）。沒有觀察到神經(jīng)/心理、血液、心臟或腎臟毒性，也沒有與藥物相關的死亡。8例患者有CR/PR（RECIST 1.1）應答，OS/生活質量/PFS改善，持續(xù)時間8+~70+個月?？梢钥闯觯珼M-CHOC-PEN是安全的，并且在缺少遺傳重排或腫瘤靶點和/或標準治療失敗的存在中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的NSCLC患者中產(chǎn)生了可控毒性的長期客觀反應。EGFR/BRAF融合基因是Lazertinib（第3代EGFR-TKI）耐藥的新機制Lazertinib（YH25448）作為第3代EGFR-TKI，與奧希替尼具有相似療效。為了探討Lazertinib的耐藥機制，研究人員利用包括患者源性腫瘤細胞系（PDC）、患者源性腫瘤異種移植細胞系（PDTC）和ATCC細胞系在內的4個NSCLC細胞系建立了Lazertinib耐藥NSCLC細胞。結果發(fā)現(xiàn)，在對Lazertinib獲得性耐藥的NSCLC細胞系和患者來源的異種移植細胞中發(fā)現(xiàn)了一個新的EGFR/BRAF融合基因，作為Lazertinib獲得性耐藥機制的關鍵驅動因子。Lazertinib與MEK抑制劑聯(lián)合治療對Lazertinib獲得性耐藥NSCLC具有很強的抗腫瘤作用，提示EGFR與MEK抑制劑聯(lián)合治療可能是臨床克服Lazertinib獲得性耐藥NSCLC的一種有希望的治療方法。主任醫(yī)師，醫(yī)學博士，碩士研究生導師
中國抗癌協(xié)會肺癌專業(yè)委員會青委會副主任委員
CSCO青年委員會委員
中國醫(yī)藥教育協(xié)會腫瘤免疫治療專業(yè)委員會秘書長
上海市醫(yī)學會腫瘤?？品謺嗄晡瘑T
中國控煙協(xié)會肺癌控煙專業(yè)委員
2008年入選上海交通大學醫(yī)學院“百人計劃”
2009年瑞士蘇黎世大學醫(yī)院進修學習
2012年入選上海青年醫(yī)師培養(yǎng)計劃
2013年入選上海交大晨星青年人才計劃（B類）
2016年獲“上海市優(yōu)秀青年醫(yī)師”稱號
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