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PD-1 和 PD-L1 單抗：免疫治療的兩大門派

如果把癌癥的免疫治療比做「江湖」，那么江湖上就有兩大門派：PD-1 和 PD-L1。

如今吃個早餐，都會出現(xiàn)「喝粥」和「喝奶」兩派的爭斗，面對癌癥免疫治療這樣一個重要的領(lǐng)域，很多人會關(guān)心這樣一個問題：PD-1 和 PD-L1 誰是武當(dāng)，誰是少林？到底哪家強(qiáng)？要回答這個問題，有必要先簡單介紹一下 PD-1 和 PD-L1。

T 細(xì)胞依靠表面的「T 細(xì)胞受體」，識別癌細(xì)胞表面的抗原，并殺死癌細(xì)胞。

但是，如果癌細(xì)胞有 PD-L1，就可以結(jié)合 T 細(xì)胞表面的 PD-1，達(dá)到「麻醉」T 細(xì)胞的效果，讓 T 細(xì)胞不能捕殺癌細(xì)胞。

PD-1 單抗和 PD-L1 單抗，是用來進(jìn)行癌癥免疫治療的藥物，可以分別結(jié)合并封閉 PD-1 和 PD-L1，從而解除 T 細(xì)胞的「麻醉」。

T 細(xì)胞又可以繼續(xù)捕殺癌細(xì)胞。PD-1 和 PD-L1 單抗雖屬兩個門派，但關(guān)系還是比較近的。其實在癌癥免疫治療領(lǐng)域還有其他門派，比如 CTLA-4 單抗，但不像 PD-1 和 PD-L1 這兩支門派發(fā)展得枝葉茂盛。

目前全球正式成為藥物的，已經(jīng)有 7 個 PD-1 單抗和 3 個 PD-L1 單抗，其中有 4 個 PD-1 單抗來自中國。PD-1 和 PD-L1 到底哪家強(qiáng)？我們來看看兩大門派的表現(xiàn)吧。

「PD-L1 派」的效果

阿替利珠單抗是抗 PD-L1 抗體。2018 年 12 月，阿替利珠單抗獲得美國 FDA 批準(zhǔn)，成為晚期非鱗 NSCLC 的一線治療。

支持阿替利珠單抗獲批的數(shù)據(jù)，來自 IMpower150 臨床試驗。IMpower150 總共有 3 個治療組，包括 A 組（阿替利珠單抗+化療組），B 組（阿替利珠單抗+貝伐珠單抗+化療組），和 C 組（貝伐珠單抗+化療組）。

貝伐珠單抗是抗 VEGF 抗體藥，化療使用的是紫杉醇和卡鉑兩個化療藥物。在此之前，C 組方案是這類患者的標(biāo)準(zhǔn)治療。根據(jù) IMpower150 當(dāng)時公布的結(jié)果，B 組比 C 組顯示出治療優(yōu)勢，F(xiàn)DA 批準(zhǔn)的也是 B 組治療方案，即在貝伐珠單抗＋化療的基礎(chǔ)上，再添加阿替利珠單抗。

但是，大家其實更關(guān)心的，是更常用的三藥聯(lián)合方案，即阿替利珠單抗+兩個化療藥物，能否戰(zhàn)勝標(biāo)準(zhǔn)治療？這個疑問到最近才有答案。

在今年的美國癌癥研究協(xié)會（AACR）年會上，IMpower150 臨床試驗的最終分析結(jié)果終于獲得公布。（因為受到新冠疫情的影響，今年的年會是在線會議。）

根據(jù)所公布的結(jié)果，A 組總生存（OS）中位數(shù)為 19 個月，B 組為 19.5 個月，C 組為 14.7 個月，雖然 A 組和 B 組都高于 C 組，但是 A 組與 C 組之間并沒有統(tǒng)計學(xué)的差異。

(圖：IMpower150 數(shù)據(jù)，來自 AACR 2020 , Socinski et al)

這意味「阿替利珠單抗+化療」未能戰(zhàn)勝標(biāo)準(zhǔn)治療，需要同時使用阿替利珠單抗、貝伐珠單抗和兩種化療藥物（紫杉醇和卡鉑）的四聯(lián)療法。使用這個四聯(lián)豪華療法，患者的死亡風(fēng)險降低了 20%，總生存提高了 4.8 個月。

在 FDA 批準(zhǔn)的適應(yīng)癥中，沒有對 PD-L1 的表達(dá)做出要求，但是目前 IMpower150 的亞組分析結(jié)果表明，只有在 PD-L1 有表達(dá)的人群中，阿替利珠單抗聯(lián)合療法才能顯出更好的優(yōu)勢。

在另外一個臨床試驗中（IMpower132），嘗試了阿替利珠單抗聯(lián)合培美曲賽＋卡鉑作為非鱗癌患者的一線治療，但是未能取得成功，沒有顯示出比單獨使用化療有更顯著的 OS 優(yōu)勢 [1]。

以上是非鱗癌 NSCLC 的適應(yīng)癥。阿替利珠也對鱗癌進(jìn)行了沖擊，在 IMpower131 臨床研究中，阿替利珠單抗聯(lián)合化療（白蛋白紫杉醇＋卡鉑）對晚期非小細(xì)胞鱗癌患者進(jìn)行一線治療，但是很可惜，沒有顯示出比化療有明顯的 OS 優(yōu)勢 [2]。

與化療斷舍離，阿替利珠也嘗試過單藥治療，希望能成為 PD-L1 陽性的非小細(xì)胞肺癌的一線治療。但是，IMpower110 臨床研究的初步結(jié)果表明，只有在 PD-L1 高表達(dá)的患者中，阿替利珠才能顯示出明顯優(yōu)勢 [3]。

目前該適應(yīng)癥尚未獲得正式批準(zhǔn)。

總體上來說，PD-L1 抗體聯(lián)合化療的結(jié)果不是很理想。因為 PD-L1 抗體識別的是 PD-L1，所以無論是單用還是聯(lián)用，只有在 PD-L1 高表達(dá)的患者效果比較明顯。

PD-L1 派中除了羅氏的阿替利珠單抗，AZ 的度伐利尤單抗也在晚期非小細(xì)胞肺癌領(lǐng)域進(jìn)行了探索，但是在 MYSTIC 研究中采用度伐利尤單抗單藥一線治療，得到陰性結(jié)果，在復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移型頭頸鱗癌中，度伐利尤單抗也鉑類化療后二線使用的臨床研究中失敗。

阿維單抗（avelumab），也在晚期胃癌中開展的臨床試驗失敗。

當(dāng)然，PD-L1 派還是有一些亮點，比如度伐利尤單抗獲得了批準(zhǔn)，用于不可手術(shù)切除的 3 期非小細(xì)胞肺癌，阿替利珠單抗聯(lián)合化療也獲批用于小細(xì)胞肺癌、三陰性乳腺癌。

「PD-1 派」的效果

PD-1 派的代表是 K 藥。對于晚期 NSCLC 的一線治療，K 藥的適應(yīng)癥不但覆蓋了鱗癌、非鱗癌，而且對于 PD-L1 陽性的患者，K 藥還可以單獨使用，不需要與化療聯(lián)用。

K 藥作為單獨使用的時候，只需要患者有 PD-L1 表達(dá)就行，是「給點陽光就燦爛」，不像 PD-L1 抗體阿替利珠那樣，需要 PD-L1 表達(dá)量很高。

在 K 藥的 KEYNOTE-042 臨床研究中，對于 PD-L1 ≥ 1% 的患者，K 藥一線單用要顯著優(yōu)于化療，患者 OS 由單純化療的 12.1 個月提升到 16.7 個月，降低患者死亡風(fēng)險 19%。

KEYNOTE-042 臨床試驗 KM 總生存曲線（數(shù)據(jù)來自文獻(xiàn) 9）

2019 年 9 月，K 藥單藥一線治療 NSCLC 的適應(yīng)癥已經(jīng)在中國獲得批準(zhǔn)，適用于 PD-L1 陽性（TPS ≥ 1%）、無 EGFR/ALK1 驅(qū)動突變的晚期患者。

對于 PD-L1 沒有表達(dá)的患者，K 藥必須與化療聯(lián)用。2019 年世界肺癌大會（WCLC）上，KEYNOTE-021 G、KEYNOTE-189 和 KEYNOTE-407 的匯總分析提示，對于 PD-L1 陰性的患者采用 K 藥聯(lián)合化療較單純化療可以顯著的改善患者生存。

無 PD-L1 表達(dá)患者 KM 總生存曲線（來自 WCLC2019 Dr. Borghaei 等報告）

如果患者的亞型是鱗癌，K 藥可以與白蛋白紫杉醇＋卡鉑聯(lián)用，也可以與紫杉醇＋卡鉑聯(lián)用。KEYNOTE-407 臨床研究顯示，與化療相比，聯(lián)用 K 藥后患者死亡風(fēng)險降低 36%，中位 OS 從 11.3 個月提高到 15.9 個月 [4]。

對于非鱗癌，K 藥可以與培美曲塞＋含鉑化療聯(lián)用。KEYNOTE-189 臨床研究顯示，與化療相比，K 藥聯(lián)合化療取得成功，患者死亡風(fēng)險降低 44%，中位 OS 從 10.7 個月提高到 22 個月 [5]。

在 2019 年 WCLC 上，同時報道的還有卡瑞利珠單抗的 3 期臨床研究。卡瑞利珠是一個本土制造的 PD-1 單抗，已經(jīng)獲批用于治療復(fù)發(fā)/難治性經(jīng)典霍奇金淋巴瘤、肝細(xì)胞癌等適應(yīng)癥。

卡瑞利珠單抗 IC50、EC50 更低，活性更強(qiáng)，同時卡瑞利珠單抗在人體中的 PD-1 受體占有率高，單次給藥后第 22 天仍超過 95%?？ㄈ鹄閱慰乖谘獫{中半衰期短僅 5.5 天，可能減少免疫相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生，即使發(fā)生也更易恢復(fù)。

WCLC 上所報道的，是對晚期非鱗 NSCLC 的一線治療臨床試驗。無進(jìn)展生存（PFS）是該臨床研究的主要終點，對試驗結(jié)果的中期數(shù)據(jù)分析表明，與化療（卡鉑＋培美曲賽）相比，卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療顯示出了明顯的臨床獲益：化療組中位 PFS 為 8.3 個月，卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療組提高到了 11.3 個月，疾病進(jìn)展風(fēng)險減少了 39%，差異顯著（p = 0.0002）。

(圖：卡瑞利珠單抗數(shù)據(jù)，來自 WCLC 2019, 周彩存教授報告）

對于其他指標(biāo)，卡瑞利珠聯(lián)合化療組也顯示出更高的客觀緩解率（60.0% vs. 39.1%，p<0.0001)，更長的總生存（明顯長于對照組的 20.9 月，p = 0.0272）。

目前的臨床結(jié)果表明，卡瑞利珠單抗聯(lián)合培美曲塞/卡鉑安全性可接受, 未觀察到新的安全性問題，該方案有望成為一線標(biāo)準(zhǔn)治療方案，用于 EGFR/ALK 野生型的晚期非鱗 NSCLC 患者。

卡瑞利珠單抗肺癌適應(yīng)癥已于 2019 年 9 月獲得優(yōu)先審評資格，預(yù)計今年能夠獲批。

除了肺癌領(lǐng)域，在晚期肝癌上，卡瑞利珠單抗已經(jīng)成為國內(nèi)唯一獲批適應(yīng)癥的免疫檢查點抑制劑。對于晚期胃癌，O 藥在 ATTRACTION-2 臨床試驗中獲得成功，已獲批適應(yīng)癥。

在頭頸鱗癌中，K 藥、O 藥也都在臨床研究中取得了成功，已獲批適應(yīng)癥。

「PD-1 派」的優(yōu)勢，可能源于能同時封閉 PD-L1 和 PD－L2

要嚴(yán)格地評判出優(yōu)劣，理論上需要進(jìn)行頭對頭的臨床試驗。在沒有這個數(shù)據(jù)的情況下，只有以化療的效果作為參照，比較 PD-1 單抗和 PD-L1 單抗的相對優(yōu)勢。

同樣用于治療非鱗 NSCLC，比較 K 藥和阿替利珠單抗，可以看出 K 藥的死亡風(fēng)險降低更多，中位 OS 的延長也更長。在江湖上比武、爭高下，需要比試不同的科目。

如今比較「PD-1 派」和「PD-L1 派」，非小細(xì)胞肺癌只是一個科目，對于其他的癌癥，「PD-1 派」是否也有優(yōu)勢呢？

有一個發(fā)表在醫(yī)學(xué)雜志《JAMA 腫瘤學(xué)》上的薈萃分析，收集了 19 個隨機(jī)、有對照的臨床試驗，涉及胃癌、非小細(xì)胞肺癌、腎細(xì)胞癌、尿路上皮癌等癌癥，共有 11379 例患者。

對這些臨床結(jié)果，中國醫(yī)科院腫瘤醫(yī)院王潔教授團(tuán)隊采用了首創(chuàng)的「鏡像法則」，進(jìn)行配對比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn) PD-1 單抗比 PD-L1 單抗有優(yōu)勢，OS 和 PFS 的改善更明顯，同時不良反應(yīng)發(fā)生率相當(dāng) [6]。

此外，研發(fā) O 藥的 BMS 公司，在早期時手里既有 PD-1 單抗，也有 PD-L1 單抗，同時在非小細(xì)胞肺癌、腎細(xì)胞癌、黑色素瘤等患者中進(jìn)行了兩個大型的 1 期臨床試驗，結(jié)果發(fā)現(xiàn) PD-L1 單抗效果不理想，治療后一般只能獲得 6%～17% 的客觀緩解率，但 PD-1 單抗 O 藥卻可以達(dá)到 20%～25%[7,8]。

基于臨床試驗的結(jié)果，BMS 放棄了「PD-L1 派」，選擇繼續(xù)推進(jìn)更有優(yōu)勢的 O 藥，成為第一款獲得批準(zhǔn)的 PD-1 單抗藥物。

一個臨床研究失利了，可能與研究方案的設(shè)計，以及這個藥物本身的特性有關(guān)，但如果一系列研究都不順利，則有可能是這個靶點的選擇有問題。

這就像江湖里，如果一個徒弟不行，也許是學(xué)藝不精，也可能是對手太厲害；如果幾個徒弟都技不如人，那說明這個門派的武功修為平平。

PD-L1 中除了有阿替利珠單抗，還有度伐利尤單抗（I 藥）。但是在一線單藥治療 NSCLC 的 MYSTIC 臨床研究中，I 藥也失利了，即使在 PD-L1 ≥ 25% 的患者中，也未能戰(zhàn)勝化療。

反觀 PD-1 門派，除了 K 藥取得了一系列的陽性結(jié)果外，國內(nèi)自主研發(fā)的卡瑞利珠單抗一線聯(lián)合化療在非鱗癌中取得了成功，信迪利單抗和替雷利珠單抗也都宣布，在一線聯(lián)合化療的 III 期臨床研究中，分別在非鱗癌和鱗癌中獲得了陽性結(jié)果。這就說明 PD-1 抗體可能在作用機(jī)制上要強(qiáng)于 PD-L1 抗體。

如果說「PD-1 派」有一定的優(yōu)勢，會是什么原因所導(dǎo)致呢？從名字上，吃瓜群眾以為 PD-1 只會一心一意地結(jié)合 PD-L1。呵呵，別傻了，其實 PD-1 也會結(jié)合 PD-L2。癌細(xì)胞可一點不傻，除了表達(dá) PD-L1，也會表達(dá) PD-L2。

所以，如果只是使用 PD-L1 單抗來進(jìn)行治療，PD-L1 是被封閉了，但癌細(xì)胞還是可以通過 PD-L2 來「麻醉」T 細(xì)胞。

相比之下，如果使用 PD-1 抗體，直接把 PD-1 封閉住，不管是 PD-L1，PD-L2，還是「黑眼圈」PD-1，全都能搞定。這樣聽上去，「PD-1 派」比較剛，感覺屬于少林，而「PD-L1 派」有點兒「柔」，只是與 PD-L1 進(jìn)行太極推手，屬于武當(dāng)。

有人可能會疑問，為什么不同的門派，一定要分一個高下？咱們似乎把癌癥的治療說成了江湖故事，但是癌癥治療絕對不是茶余飯后的說書，對于患者來說，尤其是晚期的患者，必須在治療的黃金時期內(nèi)選擇最有效、最合適的治療，無法先聽一個段子，等感覺不過癮，又再聽一個。

有人還會疑問，管它什么高下，既然癌癥是共同的敵人，為什么不能像六大門派圍攻光明頂那樣，PD-1 和 PD-L1 單抗一起上呢？這兩種抗體分別封閉 PD-1 和 PD-L1，同時一起上，效果豈不是會更好嗎？

癌癥治療還真不是江湖上斗毆，不能憑著人多勢眾進(jìn)行人海戰(zhàn)術(shù)。且不說藥物的價格，如果把幾種藥物合在一起，副作用可能就會受不了。所以，到底能不能聯(lián)用，不能根據(jù)只靠某種理論或者作用機(jī)制來指導(dǎo)，需要通過正式的臨床試驗來驗證。

正如阿替利珠單抗，到底與哪種化療聯(lián)合，也得通過臨床研究來給出說法。從目前的結(jié)果看，在許多重要癌種中，以 K 藥、卡瑞利珠單抗為代表的「PD-1」派，顯然占了上風(fēng)，尤其是對 NSCLC 的一線治療。其他的 PD-1 單抗，能否同樣顯出滿意的治療效果？還需要看未來臨床試驗的具體數(shù)據(jù)。

希望「PD-1」派涌現(xiàn)出更多「狠角色」，更多的適應(yīng)癥獲得批準(zhǔn)，讓患者獲得更多的選擇。

（作者：張洪濤，筆名「一節(jié)生姜」。賓夕法尼亞大學(xué)醫(yī)學(xué)院病理及實驗醫(yī)藥系研究副教授，研究領(lǐng)域：癌癥的靶向治療以及免疫治療。）

策劃：GoEun

投稿及合作：yinqihang@dxy.com

參考文獻(xiàn)：
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