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臨床試驗過程包括設(shè)計、測量和評價( design，measurement and evaluation ，簡稱DME) 三大步驟，其每一步驟均遵循一定的原則：設(shè)計要遵循“分層、區(qū)組隨機化分組，可比性(均衡)的平行對照，盲法，可重復(fù)性(樣本量足夠)”四大原則；測量必須保證取得的數(shù)據(jù)真實、可靠，避免各種可能的測量偏倚；評價包括正確選擇統(tǒng)計分析技術(shù)及對統(tǒng)計分析結(jié)果的統(tǒng)計學(xué)推斷和專業(yè)推斷。

臨床試驗論文是反映藥物臨床設(shè)計、實施過程， 并對試驗結(jié)果作出分析、評價以供循證醫(yī)學(xué)進行系統(tǒng)評價參考的總結(jié)性文章，真實、完整地描述事實， 科學(xué)、準確地分析數(shù)據(jù)，客觀、全面地評價結(jié)局是撰寫試驗論文的基本準則。因此，充分理解DME過程遵循的原則有助于臨床醫(yī)生合理設(shè)計臨床試驗，選擇正確的統(tǒng)計分析方法，書寫科學(xué)嚴謹?shù)脑囼炚撐?。本文擬系統(tǒng)分析醫(yī)學(xué)論文中常見的科研設(shè)計與統(tǒng)計分析錯誤。

一、臨床試驗論文設(shè)計問題辨析

臨床試驗論文中設(shè)計問題主要表現(xiàn)在違反試驗設(shè)計的四大原則和測量方法的描述上。因試驗設(shè)計是科學(xué)研究的開始，設(shè)計中的錯誤所導(dǎo)致的后果是很嚴重的，甚至可能導(dǎo)致整個科研工作的全盤否定。

1．隨機化問題　

隨機化是臨床科研設(shè)計的重要原則之一，是避免偏倚和混雜因素的最有效的方法。

常見隨機化方面的問題有：

未注明分組是否隨機，或未采用隨機化分組方法。

未說明隨機的方法，只是籠統(tǒng)地說“將病例隨機分為兩組”，如某已發(fā)表論文對分組的描述：“35 例均為住院患者，隨機分為兩組，治療組21 例，對照組15 例。”從兩組樣本數(shù)相差懸殊即可斷定分組并非隨機。

隨機化方法錯誤，如按奇偶數(shù)、單雙日、入院順序等。如“按病情和就診的先后順序分組”，因病人就診的先后順序往往暗示其病情不同，尤其是當(dāng)病人的病情輕重難以判斷時若將先來就診者分在一組，后來就診者分在另一組，就不可避免的導(dǎo)致順序誤差(即一組病人的病情較另一組病人的病情重)，從而得出錯誤結(jié)論。

目前，循證醫(yī)學(xué)中系統(tǒng)評價所采用的資料主要為期刊所發(fā)表的隨機對照臨床試驗(RCT) 。隨機化方法是否正確是重要的入選標準。因RCT 往往要花費大量的人力、物力和財力，如果因為隨機化方法錯誤或描述不充分而影響研究結(jié)果的可靠性和使用價值，將造成巨大損失。

2．對照組設(shè)立問題

對照也是臨床科研設(shè)計的重要原則之一，一個理想的對照組應(yīng)該除研究因素外，其他方面均與研究組相同。如果沒有恰當(dāng)?shù)膶φ?，就無法確定所觀察到的結(jié)果是由試驗因素引起的，還是由其他沒有控制的因素引起的。

常見對照組設(shè)立的問題有：

缺少對照組：最常見的情況是以醫(yī)院內(nèi)的回顧性病例總結(jié)為基礎(chǔ)，根據(jù)計算的治愈率、有效率得出某種治療方法有效、療效較好、無效等肯定性結(jié)論，甚至據(jù)此認為某種療法值得推廣等。

對照組不恰當(dāng)：

① 使用非同期對照或歷史對照；
② 組間基礎(chǔ)狀況缺乏可比性；
③ 對照組例數(shù)太少；
④ 對照不全或多余對照；
⑤ 配對設(shè)計，但兩組例數(shù)不一致。

3．盲法實施問題

盲法試驗的目的是為了有效地避免研究者或受試者的測量性偏倚和主觀偏見。臨床試驗論文中應(yīng)說明盲法的選擇依據(jù)和具體實施步驟，在難以設(shè)盲的試驗中，應(yīng)描述為了減少偏倚、可靠判定受試藥品臨床療效所采取的措施。(2004 年3 月18 日《中藥、天然藥物臨床試驗總結(jié)報告的撰寫原則》) 目前醫(yī)學(xué)期刊中刊登的論文絕大部分無盲法實施的相關(guān)說明文字。

4．樣本含量問題

臨床試驗應(yīng)當(dāng)有足夠把握度檢測不同治療之間的差異，只有樣本足夠大才可以對所提出的問題做出可靠的回答。樣本量通常是根據(jù)試驗的主要目的運用相應(yīng)的樣本含量計算公式計算的。目前發(fā)表的臨床試驗論文中有樣本含量確定的不多。

5．測量方法問題

觀察和測量(收集信息或資料)是DME的重要環(huán)節(jié)，在觀測中必須保證取得的數(shù)據(jù)真實、可靠，避免各種可能的測量偏倚，尤其要注意避免來自觀察者和病人兩方面的偏倚。論文中應(yīng)詳細描述觀測指標的測量方法及避免觀測偏倚的手段。如觀測指標一般選擇客觀測量指標，注意檢查儀器、使用試劑、測量時間的統(tǒng)一，若為軟數(shù)據(jù)(癥狀、心理學(xué)量表等) 的觀測，則必須使用雙盲法。

常見測量方法的問題有：

未交待明確的測量時間
     無避免觀測偏倚的相關(guān)描述

二、臨床試驗論文統(tǒng)計分析問題辨析

科學(xué)、準確地分析數(shù)據(jù)，客觀、全面地評價結(jié)局是試驗論文應(yīng)遵循的基本原則之一，包括對試驗數(shù)據(jù)的準確描述，正確選擇統(tǒng)計分析技術(shù)，以及對統(tǒng)計分析結(jié)果的統(tǒng)計學(xué)推斷和專業(yè)推斷。此過程中出現(xiàn)的問題最多，歸納起來有以下幾方面：

1．?dāng)?shù)據(jù)描述中常見錯誤

   

使用標準誤代替標準差

試驗數(shù)據(jù)一般綜合表示為均數(shù)±標準差( x ±s) ，標準差表示研究數(shù)據(jù)相對于均數(shù)的離散程度，而標準誤的含義則完全不同，標準誤說明了樣本均數(shù)的變異程度，即樣本均數(shù)的抽樣誤差，所以用標準誤代替標準差是錯誤的。在醫(yī)學(xué)論文中經(jīng)常以標準誤代替標準差，會給人以數(shù)據(jù)變異較小的印象，不利于學(xué)術(shù)交流。文中采用的標準差還是標準誤，應(yīng)該加以說明。

誤用正態(tài)分布的描述性統(tǒng)計指標描述呈偏態(tài)分布的資料

通常認為均數(shù)小于2 倍標準差的資料呈偏態(tài)分布，不能用均數(shù)、標準差描述資料的集中趨勢和離散程度，正確的做法是用中位數(shù)、眾數(shù)描述集中趨勢，用第三與第一四分位數(shù)間距表示離散程度；或者是將原始值經(jīng)對數(shù)等轉(zhuǎn)換后再計算轉(zhuǎn)換值的平均數(shù)和標準差。

錯誤地將構(gòu)成比當(dāng)作率使用

如某醫(yī)師收集110 例骶尾部活檢標本，其中42 例畸形、66 例腫瘤、2 例腫塊。認為畸形發(fā)病率低于腫瘤發(fā)病率，此錯誤之處在于以構(gòu)成比當(dāng)作率來分析。

統(tǒng)計表繪制和表達錯誤

統(tǒng)計表應(yīng)符合“重點突出，簡單明了，主謂分明，層次清楚”的原則。

在制作統(tǒng)計表時常見的錯誤主要表現(xiàn)在以下幾個方面：

    

結(jié)構(gòu)不規(guī)范。一張完整的統(tǒng)計表外形上應(yīng)包括標題、標目(縱標目、橫標目) 、線條和必要時的備注等，內(nèi)容上應(yīng)包括主語和謂語。常見問題有表格無標題、標目，結(jié)構(gòu)混亂，線條太多等。
      內(nèi)容不突出。表現(xiàn)在表的標題、標目文字不夠簡明確切，表的中心思想不突出。
      排列沒有邏輯性。統(tǒng)計表要求主謂分明，主語是被研究事物，通常為縱標目列在表的左側(cè)；謂語是說明主語的各項指標，通常為橫標目列在表的右側(cè)。一般先排絕對數(shù)，再排相對數(shù)或平均數(shù)。主謂倒置是常見數(shù)據(jù)表問題。
      對比不鮮明。統(tǒng)計表應(yīng)將各種不同組別、時間數(shù)據(jù)列在一起，盡力使其獲得鮮明的對比效果，使對比關(guān)聯(lián)事項盡量歸類和靠近排列。
      表達不準確。例如：表示相對數(shù)時，在表中只標明“%”，未說明是百分率還是百分比；或只寫出百分率，沒有注明百分號“%”。比如在數(shù)據(jù)中有0.8這樣的數(shù)據(jù)， 會給人以0.8 %和80 %兩種判斷結(jié)果。

2．統(tǒng)計推斷方面的錯誤

缺少統(tǒng)計學(xué)分析

未對試驗資料做任何統(tǒng)計學(xué)分析，僅憑對觀測值大小的直觀比較，就作出兩者之間的差別有顯著性意義的統(tǒng)計學(xué)結(jié)論，是缺乏統(tǒng)計學(xué)知識的突出表現(xiàn)。經(jīng)臨床研究所搜集到的資料一般都是樣本，存在有抽樣誤差，因此，下結(jié)論不僅取決于所研究的試驗組和對照組之間差異的絕對值的大小，而應(yīng)采用統(tǒng)計推斷的方法，獲得概率性的結(jié)論。

未說明應(yīng)用的統(tǒng)計學(xué)方法

論文中使用了統(tǒng)計學(xué)分析，但未說明使用的是什么統(tǒng)計學(xué)分析方法。表現(xiàn)為論文中只有P 值，但無法判斷檢驗方法和統(tǒng)計量的大小。讀者無法對文中應(yīng)用的統(tǒng)計學(xué)方法的正確性進行評價。

統(tǒng)計方法選擇不當(dāng)：

誤用參數(shù)檢驗(如t檢驗、方差分析) 代替非參數(shù)檢驗(如秩和檢驗) 。參數(shù)檢驗前提條件是資料呈正態(tài)分布、各組方差齊同，本人經(jīng)驗，當(dāng)兩組樣本數(shù)均等時，樣本含量為6 的兩樣本標準差相差3 倍時，樣本含量為12 的兩樣本標準差相差2 倍時，樣本含量為30 的兩樣本標準差相差1.5 倍時，組間可能存在方差不齊。對偏態(tài)和方差不齊的資料可進行數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換(對數(shù)轉(zhuǎn)換、平方轉(zhuǎn)換等) ，若轉(zhuǎn)換后的數(shù)據(jù)符合參數(shù)檢驗的條件則可采用參數(shù)檢驗分析，否則當(dāng)改用非參數(shù)檢驗。
   多個樣本均數(shù)比較時錯誤地使用了t檢驗。t檢驗只適合兩組均數(shù)間的比較，多組均數(shù)比較應(yīng)采用單因素方差分析。
誤用t檢驗分析重復(fù)測量設(shè)計資料。如某作者觀測中藥組與西藥組在服藥后1、3、6 周的骨密度變化情況，該資料為配伍組設(shè)計的多個樣本均數(shù)的比較，采用t檢驗分析顯然不正確，采用重復(fù)測量數(shù)據(jù)的方差分析進行比較較為合理。
誤用四格表X2檢驗。四格表資料中若n < 40 或有理論頻數(shù)小于1 時，用X2檢驗是不對的，應(yīng)用Fisher精確概率檢驗法。⑤錯誤分析等級變量資料。臨床療效常用“痊愈”、“顯效”、“有效”、“無效”描述，這類資料屬于等級變量資料，當(dāng)采用秩和檢驗或Ridit分析進行統(tǒng)計。R×C 行列表的X2檢驗只能區(qū)分兩組的構(gòu)成有無差異，無法區(qū)分等級的不同，故不適用；用四格表X2檢驗統(tǒng)計痊愈率、有效率在兩組間有無差異，忽視了其它等級的信息，導(dǎo)致信息丟失，也不適合本資料統(tǒng)計分析。


   實例解析

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        實例2 清肝活血方治療酒精性肝病的臨床研究

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