CAR-T療法正式登上抗癌舞臺

文匯報2017-09-10第6版

治療后的艾米麗體內(nèi)癌細(xì)胞完全消失，至今已健康生存5年。

2012年，7歲的艾米麗成為世界上第一個接受CAR-T實(shí)驗性療法的兒童患者。

■谷田

美國食品和藥品管理局　(FDA)近日發(fā)表聲明：瑞士諾華公司的突破性CAR -T療法　CTL019 (商品名Kymriah )獲得批準(zhǔn)，用于治療25歲以下患者的復(fù)發(fā)難治型B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病(ALL)。

這是全球正式獲批的首款CAR-T細(xì)胞療法，它能否點(diǎn)燃癌癥可能被治愈的希望之光呢？

什么是CAR-T療法

CAR-T療法，全稱為“嵌合抗原受體修飾的T細(xì)胞免疫療法”，是一種新興的腫瘤治療技術(shù)，曾被美國《科學(xué)》雜志評為2013年度十大科學(xué)突破之首。

作為癌癥免疫治療的關(guān)鍵組成部分，CAR-T療法的發(fā)展一直備受矚目。它不同于典型的小分子或生物治療，而是使用患者自己的細(xì)胞來定制的一種“活的細(xì)胞療法”。簡單來說，它通過采集患者的外周血并提取T細(xì)胞，在體外對T細(xì)胞進(jìn)行生物技術(shù)改造，為其裝上能夠識別腫瘤細(xì)胞的“導(dǎo)航儀”———嵌合抗原受體　(CAR)后，再將這類修飾過的T細(xì)胞進(jìn)行擴(kuò)增，回輸?shù)交颊唧w內(nèi)。它就像是精準(zhǔn)制導(dǎo)的藥物炸彈，能快速識別癌細(xì)胞并與之結(jié)合，同時快速激活T細(xì)胞啟動“爆炸”程序，發(fā)揮特異的抗癌效果　(見圖表:CAR-T細(xì)胞的工作原理)。

ALL是一種病發(fā)于淋巴細(xì)胞的癌癥。在ALL患者中，異常細(xì)胞會在骨髓中大量增殖，影響紅細(xì)胞、白細(xì)胞、血小板等其他正常血細(xì)胞的生成。因此，患者會出現(xiàn)貧血、瘀青、易出血等癥狀。在美國小于15歲的兒童中，ALL也是最為常見的癌癥之一。盡管近年來在兒童及青少年ALL的治療上有了顯著進(jìn)步，對于那些難治或病情復(fù)發(fā)的患者來說，有效的治療方案依然有限。

近幾年，CAR-T療法在治療惡性血液腫瘤方面取得了令人振奮的成效。全球第一位接受實(shí)驗性CAR-T療法的兒童患者艾米麗·懷特黑德現(xiàn)在已經(jīng)12歲了。

2012年，7歲的美國女孩艾米麗在B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病兩次復(fù)發(fā)后，接受了CAR-T療法的臨床試驗。治療后她體內(nèi)的癌細(xì)胞消失，至今已5年沒有復(fù)發(fā)?，F(xiàn)在的艾米麗身體健康，能像其他正常孩子一樣享受生活，她的故事激勵著無數(shù)科研工作者投身到CAR-T研究中去。

幾度叫停的發(fā)展歷程

2012年8月，瑞士諾華公司與美國賓夕法尼亞大學(xué)達(dá)成合作協(xié)議，獲得授權(quán)開發(fā)基于賓大研究成果的CAR-T細(xì)胞療法。賓大的研究團(tuán)隊于2011年8月在　《新英格蘭醫(yī)學(xué)》　和《科學(xué)-轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》　雜志上發(fā)表的論文，首次顯示出CAR-T細(xì)胞在治療慢性淋巴細(xì)胞白血病方面的顯著療效。

為確保當(dāng)時技術(shù)還不成熟的CAR-T細(xì)胞療法在研發(fā)初期不被淹沒在諾華的眾多項目之中，諾華專門成立了獨(dú)立的基因和細(xì)胞療法團(tuán)隊，這也是CAR-T細(xì)胞療法能得以快速推進(jìn)的一個重要原因。

2016年8月，諾華的CAR-T細(xì)胞療法技術(shù)日漸成熟，開始全力推動CTL019治療兒童和青少年中復(fù)發(fā)和難治型B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病的研發(fā)。一項針對63名患者的臨床試驗結(jié)果顯示，83%的患者在接受這一療法3個月后，病情得到緩解?；颊呓邮苤委熞荒旰蟮膹?fù)發(fā)率為64%，存活率為79%。一些媒體在評價CAR-T療法時說：“這種療法意味著癌癥已經(jīng)不是不治之癥了”“它開啟了基因治療新篇章”。

但嚴(yán)格地講，這項試驗還存在著很多不足：參與者的例數(shù)不多，在統(tǒng)計學(xué)方面的意義并不明顯；沒有明確說明是臨床幾期試驗；患者只是病情有緩解，而不是治愈；甚至大部分病人　(64%)　治療一年后還會復(fù)發(fā)，療效尚不十分理想。

目前，臨床上針對ALL的常規(guī)治療方法是聯(lián)合使用藥物化療，對兒童的治療效果較好，五年生存率達(dá)80%；成人ALL初期治療完全緩解率可達(dá)70%以上，約30%左右患者有望治愈。

諾華公司的CAR-T療法即便以存活率79%而言，也還沒有達(dá)到聯(lián)合化療的存活率　(80%)。但和傳統(tǒng)的手術(shù)、化療和放療相比，CAR-T療法的靶向性更強(qiáng)，毒副作用更小。

用CAR改造的T細(xì)胞現(xiàn)已發(fā)展到第三代，走過了抗腫瘤活性在體內(nèi)受到限制、激活T細(xì)胞無能、無法令腫瘤持續(xù)消退、靶向性促使炎癥細(xì)胞因子大量釋放等坎坷歷程，國際上領(lǐng)跑CAR-T研究“三巨頭”之一的朱諾(Juno)　公司因多例患者死亡事件而被叫停研究，其研發(fā)的第二代CAR-T細(xì)胞產(chǎn)品也因此夭折。但與此同時，CAR-T細(xì)胞出色的存續(xù)、擴(kuò)增和病灶靶向遷移能力也一次次被證實(shí)。

未來的挑戰(zhàn)

腫瘤免疫治療的終極目標(biāo)，是在治愈癌癥的同時避免傳統(tǒng)治療的毒副作用，CAR-T細(xì)胞的早期臨床研究已使這一目標(biāo)不再遙不可及。但未來CAR-T療法仍面臨諸多挑戰(zhàn)———

在副作用方面，CAR-T細(xì)胞的潛在毒性是臨床應(yīng)用的主要障礙之一，因為在增強(qiáng)CAR-T細(xì)胞殺傷功能的同時，也可能提高它的毒性；由于CAR-T技術(shù)需要對患者自身T細(xì)胞進(jìn)行重新“編輯”及“回輸”，在這一過程中，免疫系統(tǒng)可能會被過度激活而攻擊機(jī)體，引起十分兇險的細(xì)胞因子風(fēng)暴，而神經(jīng)毒性及嚴(yán)重的腦水腫也會導(dǎo)致死亡事件的發(fā)生。

在制備周期方面，CAR-T細(xì)胞從“提取”到“包裝”的生產(chǎn)過程耗時較長，導(dǎo)致部分患者的腫瘤在生產(chǎn)細(xì)胞的窗口期進(jìn)一步惡化。

在有效性方面，CAR-T療法的長

期療效仍需進(jìn)行長時間的隨訪觀察。此外，推進(jìn)CAR-T療法對實(shí)體瘤的治療，可能是最困難的一個研發(fā)方向，因為目前CAR-T療法對實(shí)體瘤的療效差強(qiáng)人意。諾華已經(jīng)構(gòu)建了靶向卵巢癌和其它實(shí)體瘤的CAR-T療法，并且正在將這些療法推向臨床試驗。臨床試驗的結(jié)果將決定CAR-T療法在治療實(shí)體瘤方面的前景。

CAR-T療法是否能徹底治愈癌癥，現(xiàn)在下結(jié)論還為時過早，但它的早期成功是無可置疑的。隨著科學(xué)家們不斷改良這一技術(shù)，我們有理由繼續(xù)期待它將帶來更多好消息。

國際CAR-T領(lǐng)跑企業(yè)技術(shù)發(fā)展節(jié)點(diǎn)

2014.7

諾華的CTL019獲得FDA突破性療法認(rèn)證

2014.11

朱諾的JCAR015獲得FDA突破性療法認(rèn)證

2015.12

凱特與安進(jìn)共同研發(fā)的KTE-C19獲得

FDA突破性療法認(rèn)證

2016.7

朱諾的Ⅱ期臨床試驗因患者死亡而被FDA叫停

2016.7