病例回顧
現(xiàn)病史：患者，女，20 歲，主因間斷發(fā)熱 17 天，干咳 7 天入院?；颊哂?17 天前無明顯誘因出現(xiàn)反復(fù)發(fā)熱，體溫最高達(dá) 40.5 ℃，伴畏寒、寒戰(zhàn)，伴咽痛，伴四肢關(guān)節(jié)肌肉痛，無咳嗽咳痰，自行口服「布洛芬」，體溫降而復(fù)升，就診于當(dāng)?shù)乜h醫(yī)院，查血常規(guī)：白細(xì)胞 34.4×109/L，中性粒細(xì)胞 31.22×109/L，淋巴細(xì)胞 2.45×109/L；CRP 244.9 mg/L；胸部 CT：雙側(cè)少量胸腔積液；抗核抗體譜、類風(fēng)濕因子均為陰性；給予靜點(diǎn)「某頭孢」等藥物治療，仍間斷高熱，伴畏寒、寒戰(zhàn)，伴干咳。遂就診于我院，查體：咽部充血，扁桃體 I° 腫大，右側(cè)頸部可觸及增大淋巴結(jié)，雙肺呼吸音清，未聞及明顯干濕性啰音，心腹查體未見明顯異常，雙下肢無水腫。血常規(guī)：白細(xì)胞 15.9×109/L，中性粒細(xì)胞 8.42×109/L，淋巴細(xì)胞 1.0×109/L，血小板 430×109/L。既往體健。胸部 CT：雙側(cè)腋窩多發(fā)小淋巴結(jié)，左側(cè)葉間胸膜增厚。診療經(jīng)過：給予莫西沙星抗感染及清熱解毒等對(duì)癥治療。進(jìn)一步完善檢查：血沉 89 mm/h；PCT 1.22 ng/mL；生化：總蛋白 66 g/L，白蛋白 29.8 g/L，ALT 67.6 U/L，AST 52.5 U/L，尿素 2.9 mmol/L，肌酐 50.2 mmol/L。女性腫瘤標(biāo)記物：鐵蛋白 ＞ 2000 ng/mL，余陰性。乙肝五項(xiàng)、HIV、3 次血培養(yǎng)、免疫球蛋白、狼瘡抗凝物、抗磷脂抗體、出血熱抗體 IgG 和 IgM 、肥大 + 外斐、布氏桿菌凝集試驗(yàn)、人巨細(xì)胞病毒及 EB 病毒核酸定量檢測(cè)、結(jié)核感染 T 細(xì)胞檢測(cè)均為陰性。腹部 CT：脾稍大，小網(wǎng)膜囊區(qū)、腹膜后、雙側(cè)髂血管走行區(qū)、直腸周圍及雙側(cè)腹股溝區(qū)多發(fā)淋巴結(jié)影，部分稍大。骨髓穿刺：骨髓細(xì)胞檢查顯示骨髓分類粒細(xì)胞比例增高，部分成熟粒細(xì)胞，漿內(nèi)可見中毒顆粒，紅系細(xì)胞內(nèi)鐵減少，外周血嗜酸性粒細(xì)胞比例增高。頸部淋巴結(jié)穿刺活檢：結(jié)合免疫組化染色符合淋巴組織反應(yīng)增生。患者發(fā)病期間前胸及后背部出現(xiàn)粟粒樣紅色皮疹，無癢感，予西替利嗪抗過敏及地塞米松針肌肉注射后皮疹很快消退。（????上下滑動(dòng)可查看完整內(nèi)容）
修訂診斷：成人 Still ?。ㄔ\斷思路繼續(xù)看下文）治療：靜點(diǎn)甲潑尼龍每日 40 mg，繼續(xù)抗感染以及支持治療，約 3 天后體溫降至正常，復(fù)查血常規(guī)：白細(xì)胞 10.33 × 109/L，中性粒細(xì)胞 4.41 × 109/L，淋巴細(xì)胞 5.14 × 109/L，血小板 261 × 109/L?；颊咭蟪鲈?，出院后建議患者繼續(xù)口服激素治療，門診復(fù)診，復(fù)查血常規(guī)、鐵蛋白等，根據(jù)病情需要調(diào)整激素用量治療中。成人 Still 病 ( Adult Onset Still Disease，AOSD) 比較少見，發(fā)病機(jī)制不清，涉及多學(xué)科內(nèi)容，是介于自體炎癥綜合征和自身免疫性疾病之間的全身性疾病，屬排他性診斷，缺乏特異性診斷指標(biāo)，考慮可能與感染、環(huán)境或遺傳因素等多種原因有關(guān)。發(fā)病年齡為 15 ～ 25、36 ～ 46 歲，呈「雙 峰」現(xiàn)象，AOSD 臨床表現(xiàn)及預(yù)后差異性大，早期診斷、治療及良好的疾病監(jiān)測(cè)對(duì)于疾病的轉(zhuǎn)歸具有積極意義 [1]。成人 Still 病臨床表現(xiàn)為咽痛、反復(fù)發(fā)熱、肝脾及淋巴結(jié)腫大、關(guān)節(jié)炎或關(guān)節(jié)痛、一過性或持續(xù)性皮損，常伴有血白細(xì)胞升高，血沉增快、Ｃ反應(yīng)蛋白及鐵蛋白升高。國內(nèi)外曾制定了許多標(biāo)準(zhǔn)，目前推薦應(yīng)用較多的是 Yamaguchi 診斷標(biāo)準(zhǔn)：主要標(biāo)準(zhǔn): (1) 發(fā)熱 ≥ 39℃，并持續(xù) 1 周以上；(2) 關(guān)節(jié)疼痛持續(xù) 2 周以上；(3) 典型皮疹；(4) WBC ≥ 15×109/ L。次要標(biāo)準(zhǔn): (1) 咽痛；(2) 淋巴結(jié)或者脾腫大；(3) 肝功能異常；(4) RF 和 ANA 陰性。確診需要符合上述至少 5 項(xiàng)條件，其中至少滿足 2 項(xiàng)主要標(biāo)準(zhǔn)，并排除惡性腫瘤、感染性疾病和其他風(fēng)濕性疾病等，有時(shí)與嗜血細(xì)胞綜合癥 (Hemophago Syndrome，HPS) 重疊。本病例患者診斷思路：患者病情復(fù)雜，發(fā)熱時(shí)間長，經(jīng)常規(guī)抗感染治療，仍有高熱（＞ 39 ℃），多次復(fù)查血象高（WBC ≥ 15 × 109/ L），結(jié)合患者胸部 CT、腹部 CT 等輔助檢查結(jié)果及癥狀體征，未見明顯感染灶。風(fēng)濕免疫相關(guān)檢查除外狼瘡、皮肌炎、干燥綜合征等結(jié)締組織病。結(jié)合女性腫瘤標(biāo)記物、骨髓穿刺結(jié)果、淋巴結(jié)穿刺病理結(jié)果，不支持壞死性淋巴結(jié)炎、白血病、淋巴瘤及其他惡性腫瘤。故考慮患者為非感染性發(fā)熱，如 AOSD、藥物熱等，而患者嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)無增高，與藥物熱不相符?；颊哐Ｒ?guī)白細(xì)胞高，伴有發(fā)熱，同時(shí)使用激素有效，符合 ASOD。
分析本病歷的診治過程有 4 點(diǎn)體會(huì)
皮疹是本病的一主要表現(xiàn)，約見于 85% 以上病人，通常典型皮疹為橘紅色斑疹或斑丘疹，有時(shí)皮疹形態(tài)多變，有的患者可呈蕁麻疹樣皮疹，皮疹主要分布于軀干、四肢，也可見于面部。本病皮疹特征是常與發(fā)熱伴行，常在傍晚開始發(fā)熱時(shí)出現(xiàn)，次日晨熱退后皮疹亦常消失，可呈一過性也可為持續(xù)性表現(xiàn) [2]。本例患者發(fā)病期間前胸及后背部有發(fā)生粟粒樣紅色皮疹，無癢感，當(dāng)時(shí)考慮藥物過敏反應(yīng)，予西替利嗪抗過敏及地塞米松針肌肉注射后皮疹很快消退，不典型，但考慮符合診斷性治療思路，故將患者的一過性皮疹納入診斷，符合主要標(biāo)準(zhǔn) [3]。本例患者除皮疹不典型外，其余滿足 Yamaguchi 標(biāo)準(zhǔn)所有條件，且血清鐵蛋白高于標(biāo)準(zhǔn)值 5 倍以上，血清鐵蛋白（Serum Ferritin，SF）是 AOSD 診斷的預(yù)測(cè)因子。與其他自身免疫性、感染性和腫瘤性疾病相比，AOSD 血清鐵蛋白水平更高。血清鐵蛋白升高 5 倍以上時(shí)，診斷 AOSD 的特異度為 41.0%、敏感度為 80.0%。作為 SF 亞型之一的糖化鐵蛋白 (Glycosylated Ferritin, GF) 降低具有一定診斷意義，通常將兩者同時(shí)作為本病重要診斷參考指標(biāo)。Feist 等報(bào)道，糖化鐵蛋白水平明顯下降 ( ≤ 20% ) 對(duì) AOSD 診斷的敏感度為 78.0% ，特異度為 64.0% ，如果結(jié)合血清鐵蛋白水平升高 5 倍以上，特異度達(dá) 92.9% [3]。本病例患者鐵蛋白鐵蛋白 ＞ 2000 ng/mL，經(jīng)地塞米松針肌肉注射治療后復(fù)查鐵蛋白 1100 ng/mL。(1) 常規(guī)治療：本病遵循早診斷、早治療、聯(lián)合用藥、個(gè)體化治療的原則，通常選擇非甾體抗炎藥、糖皮質(zhì)激素及改善病情類抗風(fēng)濕藥 ( disease modifying antirheu-matic drugs，DMARDs) 。單獨(dú)應(yīng)用非甾體抗炎藥對(duì)控制該病癥狀不理想，而系統(tǒng)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素對(duì)控制本病全身癥狀有效。AOSD 目前暫無統(tǒng)一的治療方案可循，馬躍等［5］對(duì) 45 例 AOSD 確診患者進(jìn)行糖皮質(zhì)激素治療，通過對(duì)臨床癥狀和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)分析，得出糖皮質(zhì)激素的有效率為 71.1%，認(rèn)為糖皮質(zhì)激素為目前治療 AOSD 的首選藥物。借鑒中華醫(yī)學(xué)會(huì)風(fēng)濕病學(xué)分會(huì)成人 Still 病診斷及治療指南，常用潑尼松 0.5～1 mg/公斤/日。待癥狀控制、病情穩(wěn)定 1～3 個(gè)月以后可逐漸減量。然后以最小有效量維持。有系統(tǒng)性損害、病情加重者應(yīng)使用中到大量糖皮質(zhì)激素。病情嚴(yán)重者如頑固發(fā)熱、重要臟器損害、嚴(yán)重血管炎、ESR 極快、常規(guī) DMARDS 聯(lián)合治療半年以上效果差，需用大劑量激素（潑尼松 ≥ 1.0 mg/公斤/日），也可用甲潑尼龍沖擊治療，通常劑量每次 500～1000 mg，緩慢靜脈滴注，可連用 3 d。必要時(shí) 1～3 周后可重復(fù)，間隔期和沖擊后繼續(xù)口服強(qiáng)的松。長期服用激素者應(yīng)注意感染、骨質(zhì)疏松等并發(fā)癥，及時(shí)補(bǔ)充抗骨質(zhì)疏松的相關(guān)藥物，如抑制破骨細(xì)胞的雙磷酸鹽、活性維生素 D。對(duì)糖皮質(zhì)激素依賴或難治的患者可應(yīng)用甲氨蝶呤、環(huán)孢素、生物制劑。何夏秀等［4］通過對(duì) 109 例 AOSD 研究發(fā)現(xiàn)，長期臨床控制率為 26.6%，周期性反復(fù)發(fā)作為 62.38%，非甾體類消炎藥對(duì)大多數(shù)患者無效，激素和免疫抑制劑可控制病情。本例患者運(yùn)用中效的糖皮質(zhì)激素治療后，治療效果明顯，發(fā)熱及皮疹短時(shí)間好轉(zhuǎn)，符合馬躍等的研究結(jié)果。(2) 抗炎治療：由于本例患者病因較復(fù)雜，不排除期間有炎癥及感染因素持續(xù)存在，因此除了系統(tǒng)使用糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑治療外，加用抗炎及抗感染藥物有助于本病的綜合治療并可減少其復(fù)發(fā)和加重風(fēng)險(xiǎn)。(3) 伴持續(xù)性皮損時(shí)治療：本例患者皮損不明顯，應(yīng)用激素在治療效果佳。持續(xù)性皮損表現(xiàn)提示預(yù)后不良，若伴持續(xù)性皮損，需要中高劑量的糖皮質(zhì)激素，40% 的患者應(yīng)用免疫抑制劑和或生物制劑可對(duì)慢性病程產(chǎn)生更有效且持久的控制 ［6］，免疫抑制劑如環(huán)孢菌素、甲氨蝶呤，環(huán)孢素在治療重癥患者可能更為有效，但免疫抑制劑治療有引起感染性并發(fā)癥的可能，需要加強(qiáng)隨訪。上述藥物若仍不能控制病情，可選用生物制劑，如英夫利昔和阿達(dá)木單抗，生物制劑具有不同作用靶點(diǎn)。(4) 治療后復(fù)發(fā)處理：有研究顯示［6］，經(jīng)初期治療緩解的成人 Still 病患者，后期隨訪過程中有病情再次復(fù)發(fā)可能，此時(shí)可繼續(xù)應(yīng)用激素治療，另需注意血清鐵蛋白，可將鐵蛋白水平作為調(diào)整治療方案的參照標(biāo)準(zhǔn)之一。若治療過程中鐵蛋白急劇升高的患者，應(yīng)警惕發(fā)生巨噬細(xì)胞活化綜合征 ( Macrophage Activation Syndrome，MAS) 的可能性，必要時(shí)可盡早給予藥物控制。AOSD 發(fā)病率低，臨床表現(xiàn)復(fù)雜且無明顯特異性，常常需排除感染、腫瘤后才考慮其診斷，誤診、漏診較為常見，對(duì)于存在咽痛癥狀且體格檢查無異常發(fā)現(xiàn)，尤其是合并不明原因發(fā)熱、關(guān)節(jié)痛或皮疹癥狀時(shí)，應(yīng)該高度懷疑 AOSD 的可能，但即便診斷為成人 Still 病，還需要在治療中密切隨診，以進(jìn)一步除外感染和 / 或腫瘤的發(fā)生。本例患者住院期間拒絕進(jìn)一步檢查，建議患者門診隨診，復(fù)查血常規(guī)、血沉、鐵蛋白、抗核抗體，注意有無新發(fā)皮疹，復(fù)查腹部 CT、淺表淋巴結(jié)超聲，必要時(shí)完善 PET/CT 除外其他病變可能。[1] Giacomelli R，Ruscitti P,Shoenfeld Y. A comprehensive review on adult onset Still ＇s disease［J］. J Autoimmun,2018,93:24.[2] Narváez Garcia FJ, Pascual M,López de Recalde M,et al. Adult-onset Still＇s disease with atypical cutaneous manifestations [J]. Medicine(Baltimore),2017,96(11):e6318.[3] Feist E，Mitrovic S，F(xiàn)autrel B. Mechanisms，biomarkers and targets for adult-onset Still’s disease［J]. Nat Rev Rheumatol,2018,14( 10) : 603-618.DOI: 10.1038/s41584-018-0081-x．[4] 何夏秀，于孟學(xué)．成人斯蒂爾病 109 例臨床分析 [J]. 北京醫(yī)學(xué)，2002，24（2）：109－111．[5] 馬躍，趙立．糖皮質(zhì)激素治療成人 still 病的療效評(píng)價(jià) [J]. 實(shí)用藥物與臨床，2013，16（5）：399-400．[6] 張青, 李迎偉, 張家奎, 陶千山, 吳凡, 董毅, 翟志敏. 成人 Still 病 12 例臨床資料分析及預(yù)后探討 [J]. 齊齊哈爾醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào),2019,24:3082-3085.
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