人類與癌癥正進(jìn)行著一場(chǎng)持久戰(zhàn)。這是智慧與金錢的博弈，從傳統(tǒng)的化療、放射治療，到科研界的新秀免疫療法，腫瘤學(xué)家不斷嘗試探索新的領(lǐng)域，尋求療法上的突破?，F(xiàn)在，另一種對(duì)腫瘤抑制頗有潛力的療法正在進(jìn)入我們的視野：腸道微生物療法 (Microbiome Therapy)。
在今年四月初舉行的美國(guó)癌癥研究協(xié)會(huì)年會(huì) (American Association for Cancer Research, 簡(jiǎn)稱 AACR) 上，兩個(gè)研究組分別匯報(bào)了糞菌移植在臨床應(yīng)用上振奮人心的結(jié)果。一些最初接受了免疫療法但并未起效的腫瘤患者，在接受來(lái)自被免疫療法治愈的腫瘤患者的糞菌后，腫瘤得到了一定程度的抑制甚至是縮小。盡管這兩項(xiàng)研究迄今為止只在幾個(gè)患者身上嘗試過(guò)，且在治療后只觀察了最長(zhǎng)不到一年，但這是第一個(gè)在臨床上證明了微生物組對(duì)抗腫瘤可能有效果的研究，結(jié)果一公布便立即引起了科研界和醫(yī)學(xué)界的極大興趣。
- 腸道微生物組與腫瘤免疫療法 -
微生物生態(tài)在人類健康和疾病中起著至關(guān)重要的作用。人體的上皮組織寄居著數(shù)以萬(wàn)億計(jì)的細(xì)菌、真菌、古細(xì)菌、原生生物和病毒等微生物。這些微生物影響著人體的代謝、炎癥和免疫等眾多生理功能，也與上皮細(xì)胞和基質(zhì)細(xì)胞相互作用，發(fā)揮著重要的調(diào)節(jié)功能。腸道微生物組能夠調(diào)節(jié)上皮組織的屏障功能，維持粘膜免疫系統(tǒng)的穩(wěn)態(tài)，預(yù)防病原體感染，調(diào)節(jié)新陳代謝等。腸道微生物組、免疫細(xì)胞和粘膜屏障共同筑成了腸道上皮的穩(wěn)態(tài)，是人體健康的重要防線之一。
腫瘤的免疫療法被認(rèn)為是抗癌的第三大革命。免疫療法可通過(guò)激活人體自身的免疫系統(tǒng)來(lái)治療癌癥。正常情況下，腫瘤細(xì)胞表面存在可被免疫 T 細(xì)胞識(shí)別的抗原。為了生存和生長(zhǎng)，腫瘤細(xì)胞會(huì)通過(guò)各種方法抑制免疫系統(tǒng)的有效識(shí)別和殺傷。而免疫療法則可通過(guò)恢復(fù)正常的抗腫瘤免疫反應(yīng)來(lái)控制和消除多種腫瘤。其中，阻斷抑制性受體 PD-1 與其配體 PD-L1 結(jié)合的單克隆抗體 (mAb) 已經(jīng)被美國(guó)食品和藥物管理局 (FDA) 批準(zhǔn)，用于治療 10 種不同類型的腫瘤。盡管免疫療法在治療腫瘤上有重要突破，腫瘤致病機(jī)理、患者個(gè)體的差異性和環(huán)境因素等都會(huì)影響最終治療效果。而越來(lái)越多的證據(jù)表明，腸道微生物生態(tài)也是影響癌癥免疫治療效果的重要因素之一。
來(lái)自德克薩斯大學(xué)的 James P. Allison 教授和日本京都大學(xué)的 Tasuku Honjo 因發(fā)現(xiàn)抑制負(fù)向免疫調(diào)節(jié)的新型癌癥療法而獲得 2018 年諾貝爾生理學(xué)/醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)
腸道微生物組可通過(guò)提高宿主的免疫力來(lái)對(duì)癌癥治療產(chǎn)生影響。有研究表明，抗生素的使用與癌癥風(fēng)險(xiǎn)之間存在劑量相關(guān)。此外，無(wú)菌小鼠、體內(nèi)缺乏某種細(xì)菌的小鼠，或者接受過(guò)廣譜抗生素的小鼠接受癌癥治療后，治療效果往往較差。在接受過(guò) PD1/PD-L1 單克隆抗體的一組轉(zhuǎn)移性肺癌、腎癌和膀胱癌患者中，抗生素的使用也對(duì)抗癌療效產(chǎn)生了負(fù)面影響。腸道微生物群的變化或缺失使得免疫療法的療效受限，這些發(fā)現(xiàn)將微生物組與癌癥治療的療效建立起可能關(guān)聯(lián)。
腸道微生物位于癌癥的生理學(xué)和病理學(xué)的十字路口（來(lái)源：Zitvogel,L. et al. (2018). Science. 359:1366-1370.）
微生物組促進(jìn)免疫應(yīng)答的具體機(jī)制因癌癥治療方法的不同而異。例如，環(huán)磷酰胺 (cyclophosphamide) 的使用增加了上消化道 (gastrointestinal, GI) 的通透性，導(dǎo)致原先在小腸內(nèi)存活的腸球菌轉(zhuǎn)移到了脾臟，同時(shí)增加了 Barnesiella intestinihominis 在結(jié)腸內(nèi)的聚集，從而協(xié)同激發(fā)免疫系統(tǒng)來(lái)對(duì)抗腫瘤。再如，在阻斷 CTLA-4 后，上皮內(nèi)淋巴細(xì)胞損傷回腸上皮細(xì)胞，促使脆弱擬桿菌 (Bacteroides fragilis) 和伯克霍爾德氏菌屬 (Burkholderiales spp.) 的大量累積，激活能夠產(chǎn)生 IL-12 的樹(shù)突狀細(xì)胞 (DCs) 和 T 輔助細(xì)胞 (TH1) 的免疫應(yīng)答。
另外一個(gè)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，PD-1/PD-L1 阻斷的治療效果與雙歧桿菌屬 (Bifidobacterium spp.) 的存在相關(guān)，這一菌屬通過(guò)激活抗原呈遞細(xì)胞而促進(jìn)免疫應(yīng)答。而在實(shí)驗(yàn)中，通過(guò)給患病小鼠口服相應(yīng)細(xì)菌的方法而確定了這些菌株與抗癌療效之間的因果關(guān)系。
去年，三組獨(dú)立的研究更加明確得證實(shí)了腸道微生物與癌癥免疫治療功效之間的直接和因果關(guān)聯(lián)。Gajewski 與同事分析了來(lái)自 42 個(gè)黑色素瘤患者的糞便樣本，發(fā)現(xiàn)在免疫療法起到了較好療效的患者中大量存在著 Bifidobacterium longum 和其它幾個(gè)菌株。當(dāng)團(tuán)隊(duì)將對(duì)免疫療法有反應(yīng)的患者的糞便轉(zhuǎn)移到無(wú)菌小鼠體內(nèi)后，這些小鼠成功響應(yīng)了 PD1-PDL1 的治療。另外一組研究來(lái)自 Wargo 團(tuán)隊(duì)，他們通過(guò)分析 112 個(gè)接受了免疫治療的黑色素瘤患者的腸道微生物組，發(fā)現(xiàn)對(duì)免疫治療有良好反應(yīng)的患者有著更豐富的腸道微生物群落，占比重更高的 Ruminococcaceae 菌群，和更多的厭氧功能。最后一組研究來(lái)自 Zitvogel 團(tuán)隊(duì)，在對(duì) 249 例接受免疫療法治療的上皮癌患者的研究中，他們發(fā)現(xiàn)抗生素的使用明顯得降低了患者的無(wú)進(jìn)展生存期和總生存。在對(duì) 100 名患者進(jìn)行深度分析后，他們同時(shí)指出 Akkermansia uciniphila 在免疫治療功效中起到了作用。將對(duì)免疫治療有起效的患者的糞便微生物群移植到小鼠體內(nèi)后，移植的糞菌改善了免疫檢查點(diǎn)阻斷的效果。
《科學(xué)》雜志 2018 年1 月期刊專題為腸道微生物與癌癥
- 從科研到臨床 -
受到了小鼠實(shí)驗(yàn)的啟發(fā)，兩個(gè)研究組將糞菌移植的方法應(yīng)用在了腫瘤病人身上。來(lái)自以色列的團(tuán)隊(duì)，在 Markel 和 Boursi 的帶領(lǐng)下，收集了兩個(gè)接受 PD-1 藥物治療后痊愈的轉(zhuǎn)移性黑色素瘤或皮膚癌病人的糞便樣本。團(tuán)隊(duì)將糞便樣本通過(guò)腸鏡移植到了三個(gè)罹患同樣病癥的病人體內(nèi)。此前，免疫療法對(duì)這三位病人都沒(méi)有起到良好的療效。在今年 4 月初的 AACR 會(huì)議上，團(tuán)隊(duì)的代表發(fā)言稱，接受了糞便移植的三位病人的腸道微生物組成都變得更接近于捐贈(zèng)者的微生物群組。其中兩位病人似乎對(duì) PD-1 的藥物作用更加敏感，一位病人的腫瘤縮小了，盡管兩個(gè)月后腫瘤又再次復(fù)發(fā)。另一位病人的腫瘤漸漸消失，7 個(gè)月后也沒(méi)有復(fù)發(fā)的跡象。另一個(gè)來(lái)自馬里蘭的團(tuán)隊(duì)， Trichieri 也在大會(huì)上分享了團(tuán)隊(duì)的初步結(jié)果。三位病人在接受糞便移植和 PD-1 藥物治療后，一位病人的腫瘤的有減小的趨勢(shì)，而另一位病人在治療后的三個(gè)月內(nèi)腫瘤大小無(wú)增無(wú)減。
糞菌移植在患癌小鼠和病人身上的成功案例也為微生物療法公司帶來(lái)了更多的發(fā)展的機(jī)遇。微生物療法的范圍不斷拓展，從炎癥性腸炎、肥胖和代謝綜合征，到如今腫瘤治療，微生物療法讓我們看到了更多的可能性。而與此同時(shí)，微生物企業(yè)也在尋找比糞菌移植成分和功能更明確的制劑方法。
編譯：
Zitvogel,L., Ma, Y., Raoult, D., Kroemer, G., Gajewski, T.F. (2018). The microbiome incancer immunetherapy: Diagnostic tools and therapeutic strategies. Science. 359:1366-1370.
Li,W., Deng, Y., Chu, Q., Zhang, P. (2018). Gut microbiome and cancer immunotherapy.Cancer Letters. 447:41-47.
Skelly,A.N., Sato, Y., Kearney, S., Honda, K. (2019). Mining the microbiota for microbialand metabolite-based immunotherapies. NatureReviews. doi:10.1038/s41577-019-0144-5.
https://www.nature.com/articles/d41586-018-05208-8
https://www.sciencemag.org/news/2019/04/fecal-transplants-could-help-patients-cancer-immunotherapy-drugs
https://www.nature.com/articles/nrd.2018.19?draft=collection
原題：腸道微生物與免疫療法
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