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近年來，免疫療法顯示出治療癌癥的巨大潛力和希望。但是到目前為止，這種方法僅對(duì)所有癌癥中約20％的患者有效，而對(duì)于致死率非常高的胰腺癌幾乎也是無效的。研究人員一直在努力探索探索讓免疫治療適用于更多患者的方式。

Nature重磅！免疫大軍的新戰(zhàn)將-先天淋巴細(xì)胞

免疫檢查點(diǎn)抑制劑的作用機(jī)制是作用于T細(xì)胞表面的PD-1，“釋放了這些細(xì)胞的剎車”，促使它們重新試別腫瘤，對(duì)腫瘤發(fā)動(dòng)攻擊。經(jīng)過大量的研究，研究人員發(fā)現(xiàn)，檢查點(diǎn)抑制劑對(duì)那些腫瘤微環(huán)境中存在T細(xì)胞的患者中效果最好，這樣，免疫檢查點(diǎn)抑制劑才能到達(dá)腫瘤，釋放T細(xì)胞的殺傷功能，發(fā)揮更大的功效。

目前的免疫檢查點(diǎn)抑制劑通過使免疫T細(xì)胞（橙色）破壞癌細(xì)胞（黃色）而獲得成功。研究人員發(fā)現(xiàn)，用藥物靶向不同的免疫細(xì)胞可以動(dòng)員T細(xì)胞更有效地對(duì)抗腫瘤。圖片來源：紀(jì)念斯隆·凱瑟琳癌癥中心

而這其中最大的問題是大多數(shù)腫瘤中沒有足夠的T細(xì)胞。這也是免疫檢查點(diǎn)雖然取得了備受矚目的突破，適用于多種實(shí)體瘤，卻不能對(duì)大部分腫瘤患者起效的原因之一。

近日，美國(guó)紀(jì)念斯隆凱瑟琳癌癥中心的研究人員發(fā)表在國(guó)際知名期刊《Nature》的一項(xiàng)新研究有望突破這一長(zhǎng)久以來的瓶頸。

研究人員最新發(fā)現(xiàn)，在不同的組織中存在一種稱為先天淋巴樣細(xì)胞（ILC，也稱為固有免疫細(xì)胞）的免疫細(xì)胞，在正常的靜止?fàn)顟B(tài)下似乎只有輕微的抗腫瘤作用，但是用藥物激活I(lǐng)LC，就可以動(dòng)員T細(xì)胞縮小胰腺癌腫瘤。研究人員認(rèn)為這標(biāo)志著新的免疫療法即將出現(xiàn)。

先天淋巴細(xì)胞是如何發(fā)揮抗癌功效的？

先天淋巴樣細(xì)胞是人體先天免疫系統(tǒng)的一部分，但是發(fā)現(xiàn)的比較晚，剛在10年前被發(fā)現(xiàn)，因此它們一直沒有成為免疫療法研究的重點(diǎn)。

發(fā)表在Nature的文獻(xiàn)報(bào)道，與正常器官相比，胰腺腫瘤細(xì)胞中竟然存在大量亞型為ILC2（固有淋巴細(xì)胞Ⅱ型）的免疫細(xì)胞，并且胰腺癌患者的壽命和腫瘤中存在ILC2的多少成正相關(guān)，這表明ILC2可能具有抗癌功能。研究人員在小鼠中進(jìn)行測(cè)試發(fā)現(xiàn)，去除了ILC2會(huì)導(dǎo)致小鼠胰腺腫瘤生長(zhǎng)更快。

而如何激活體內(nèi)ILC2的抗癌功效是研究人員亟待解決的問題。

終于，研究人員發(fā)現(xiàn)在ILC2表面存在著一種受體，相當(dāng)于是讓他們啟動(dòng)與否的開關(guān)，而用一種稱為白介素33（IL-33）的蛋白質(zhì)就可以激活I(lǐng)LC2s，使它們和T細(xì)胞同時(shí)擴(kuò)增，使腫瘤縮小。研究同時(shí)發(fā)現(xiàn)IL-33不會(huì)使沒有ILC2的小鼠體內(nèi)的腫瘤縮小，這證明ILC2是介導(dǎo)這種作用的關(guān)鍵細(xì)胞。

那么如何讓ILC2發(fā)揮更大的抗腫瘤作用呢？

研究人員進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，當(dāng)被IL-33激活時(shí)，ILC2在其表面表達(dá)一種重要的關(guān)卡蛋白，稱為PD-1。這表明用IL-33治療小鼠可能會(huì)使胰腺腫瘤重新對(duì)PD-1檢查點(diǎn)抑制劑敏感。

果然，當(dāng)研究人員將IL-33加上PD-1抑制劑同時(shí)給予小鼠時(shí)，腫瘤大大縮小。通過添加IL-33激活I(lǐng)LC2似乎是PD-1檢查點(diǎn)抑制劑有效抵抗小鼠胰腺腫瘤的關(guān)鍵。

因此，研究人員正在加緊開發(fā)一種可以激活人類ILC2的藥物，與目前最具治療前景的免疫療法一起使用。這可能是一種敏化通常對(duì)PD-1 檢查點(diǎn)抑制劑無反應(yīng)的癌癥的方法。

我們期待研究人員能盡快進(jìn)行更深入的研究，真正的讓免疫療法成為各類癌癥的“終結(jié)者”。

如何讓免疫治療更有效？全世界研發(fā)進(jìn)展一覽

實(shí)際上越來越多的新藥物用于激活人體自身的免疫系統(tǒng)攻擊腫瘤，這已經(jīng)成為癌癥治療的焦點(diǎn)。例如，不同形式的免疫療法 - 檢查點(diǎn)阻滯劑，癌癥疫苗和CAR T細(xì)胞 - 已經(jīng)在停止或縮小某些晚期癌癥患者方面取得了前所未有的成功，并延長(zhǎng)了癌癥患者（如黑素瘤）的生命。

然而，我們的免疫系統(tǒng)是如此復(fù)雜神秘，目前的免疫療法只是冰山一角，只能幫助少數(shù)患有特定癌癥類型的患者，而在某些類型的癌癥中，幾乎沒有響應(yīng)。因此，全球研究的重點(diǎn)是了解免疫療法起作用或失敗的機(jī)制，以及如何改進(jìn)以達(dá)到期望的效果，使其真正成為癌癥的革命性治療。

Rossy查了一些文獻(xiàn)，列出了一些國(guó)際上關(guān)于如何讓免疫治療起效的研究分享給大家，希望增加大家戰(zhàn)勝癌癥的信心。

讓PD-1更有效的新方法，樹突細(xì)胞成為最佳助力

麻省總醫(yī)院（MGH）研究人員領(lǐng)導(dǎo)的研究小組發(fā)現(xiàn)，要想使PD-1治療成功，需要CD8 + T細(xì)胞（已被認(rèn)為是主要治療靶點(diǎn)）和樹突狀細(xì)胞（T細(xì)胞反應(yīng)的關(guān)鍵激活劑）之間的相互作用。這項(xiàng)研究將在Immunity雜志上發(fā)表。

有效的抗PD-1反應(yīng)需要產(chǎn)生IL-12（白細(xì)胞介素-12）的樹突細(xì)胞
抗PD-1通過CD8 + T細(xì)胞產(chǎn)生的IFN-γ（干擾素-γ）可以間接激活I(lǐng)L-12

一直以來，大家認(rèn)為只要有了PD-1就能夠阻止癌細(xì)胞逃過T細(xì)胞的追殺。

最近的研究發(fā)現(xiàn)與PD-1抗體結(jié)合的T細(xì)胞必須收到樹突狀細(xì)胞指令才發(fā)揮抗腫瘤作用。研究者還發(fā)現(xiàn)增強(qiáng)PD-1抗體抗腫瘤效果的聯(lián)合治療方法，且這種聯(lián)合治療能使小鼠保持對(duì)腫瘤的免疫記憶，防止腫瘤復(fù)發(fā)。(Immunity. 2018 Dec 18;49: 1148-1161.e7. doi: 10.1016/j.immuni.2018.09.024)

原文鏈接：首次證實(shí)！讓PD-1更有效的新方法被揭示！樹突細(xì)胞成為最佳助力！

免疫治療要看“溫度”，“冷”腫瘤和“熱”腫瘤之殤

近年的研究已經(jīng)正式，除了病理學(xué)和基因類型的不同，腫瘤還有“冷”“熱”之分。熱腫瘤就是一塊腫瘤組織取下來，拿到顯微鏡底下仔細(xì)看，發(fā)現(xiàn)在癌細(xì)胞的周圍和附近，已經(jīng)聚集了不少免疫細(xì)胞：比如，T細(xì)胞、B細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等，冷腫瘤就是腫瘤組織中沒有或者只有很少的免疫細(xì)胞。

Dana-Farber總裁兼首席執(zhí)行官Laurie H. Glimcher博士說迄今為止只有八種癌癥是'熱'的。“即使在這些患者中，也只有少數(shù)患者能從中獲益?！蓖ǔＵJ(rèn)為炎性的癌癥包括膀胱癌，頭頸部腫瘤，腎癌，肝癌，黑色素瘤和非小細(xì)胞肺癌，以及稱為高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（MSI）的遺傳特征各種類型的腫瘤是“熱”腫瘤。

而免疫治療通常對(duì)“熱”腫瘤更有效。因此，找到讓“冷”腫瘤變“熱”的方法也可以讓免疫治療起效。

1.病毒聯(lián)合PD-1，62％的患者腫瘤縮小，完全緩解率為33％！

在一項(xiàng)小型臨床試驗(yàn)中，將一種感染癌細(xì)胞的人類皰疹病毒注射入21例晚期黑色素瘤患者的腫瘤中。隨后，患者接受了檢查點(diǎn)抑制劑派姆單抗（pembrolizumab）。病毒和檢查點(diǎn)阻斷劑的組合使62％的患者腫瘤縮小，完全緩解率為33％; 這些比率高于單獨(dú)使用病毒治療或檢查點(diǎn)抑制劑治療。并且沒有意外的副作用。

而根據(jù)研究人員的調(diào)查，起效的原因是病毒感染重新編程了最初患者冷腫瘤的微環(huán)境。病毒攻擊使腫瘤發(fā)炎，吸引免疫抗原呈遞細(xì)胞，并募集兩種可殺死腫瘤的T細(xì)胞。這項(xiàng)戰(zhàn)略是否可以在更大范圍內(nèi)發(fā)揮作用？目前，正在第3階段臨床試驗(yàn)中進(jìn)行測(cè)試。同時(shí)，研究人員也試圖通過給予抗血管生成藥物如阿瓦斯汀（Avastin）使腫瘤變熱，這也有助于將免疫細(xì)胞帶入腫瘤微環(huán)境。

2.放療聯(lián)合免疫療法

一些放療專家的研究表明放射治療可以加強(qiáng)檢查點(diǎn)抑制劑產(chǎn)生的免疫反應(yīng)?！霸谀承┣闆r下，放射療法可以激活免疫系統(tǒng)。

一項(xiàng)在美國(guó)進(jìn)行的臨床試驗(yàn)，正將放射療法與檢查點(diǎn)抑制劑durvalumab和tremelimumab結(jié)合用于肺癌和結(jié)直腸癌患者，來觀察是否會(huì)有更好的治療效果。

3.新型癌癥疫苗聯(lián)合PD-1，強(qiáng)烈的抗腫瘤反應(yīng)使大部分受試者腫瘤消失！

針對(duì)患者特異性腫瘤新抗原的個(gè)性化癌癥治療疫苗表明，它可以在手術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高的黑色素瘤患者中刺激有效的抗腫瘤應(yīng)答。

Dather-Farber名為NeoVax癌癥疫苗的相關(guān)研究由Catherine J. Wu博士和Patrick A. Ott醫(yī)學(xué)博士領(lǐng)導(dǎo)，在2017年報(bào)告了六名接受疫苗的患者。使用來自患者黑素瘤腫瘤的新抗原肽產(chǎn)生疫苗。當(dāng)注射入患者體內(nèi)時(shí)，疫苗刺激免疫T細(xì)胞（輔助細(xì)胞和殺傷性T細(xì)胞）的應(yīng)答，其識(shí)別腫瘤細(xì)胞上的新抗原。6名患者中有4名在25個(gè)月的中位時(shí)間內(nèi)沒有癌癥復(fù)發(fā)。兩名患者復(fù)發(fā)，但隨后用檢查點(diǎn)抑制劑派姆單抗治療，其腫瘤完全消失。研究人員表示，這些結(jié)果支持對(duì)腫瘤進(jìn)行雙重打擊的想法：使用疫苗加速免疫反應(yīng)，與檢查點(diǎn)阻滯劑聯(lián)合解除剎車。

Catherine Wu博士（右）和Patrick Ott博士正在測(cè)試一種疫苗NeoVax，該疫苗針對(duì)每位患者進(jìn)行了個(gè)性化設(shè)計(jì)，并包含刺激免疫應(yīng)答的“新抗原”。

這些只是正在試驗(yàn)的一些方法; 希望科學(xué)家能盡快將研究轉(zhuǎn)化至臨床，造福更多的癌癥患者。

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