編者按
糖尿病是慢性腎臟?。–KD）發(fā)生發(fā)展的重要危險因素，兩者共病可顯著增加心血管事件風(fēng)險，給降糖治療帶來更大挑戰(zhàn)。2014年《NICE指南更新：慢性腎臟疾病的早期診斷及治療》[1]中明確指出，對于糖尿病合并CKD的患者，應(yīng)盡早開始包括降糖治療在內(nèi)的綜合治療。同時，《2型糖尿病合并慢性腎臟病口服降糖藥用藥原則中國專家共識》[2]指出：口服降糖藥的選藥原則應(yīng)基于藥物藥代動力學(xué)特征和患者腎功能水平綜合判斷，兼顧降糖療效與腎臟安全性。非磺脲類胰島素促泌劑瑞格列奈具有獨(dú)特的藥代動力學(xué)特點(diǎn)，可確保高度腎臟安全性，在CKD全程應(yīng)用中獨(dú)具優(yōu)勢，可作為2型糖尿?。═2DM）合并CKD患者理想的降糖藥物選擇。
糖尿病與CKD：密切相關(guān)
糖尿病合并CKD的患病率高
我國糖尿病患病率逐年升高，目前糖尿病患者約9240萬[3]，其中T2DM患者占90%以上。近年來，CKD已成為繼心腦血管病、腫瘤、糖尿病之后又一個威脅人類健康的重要疾病。發(fā)表在2012年Lancet雜志上的一項在中國首次進(jìn)行的大型CKD流行病學(xué)調(diào)查顯示，我國成年人群中CKD患病率高達(dá)10.8%[4]。糖尿病與CKD共病情況也非常普遍。我國調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，上海市區(qū)年齡30歲以上的T2DM患者合并CKD的比例高達(dá)64%[5]?！?014版糖尿病腎病防治專家共識》[6]數(shù)據(jù)顯示，2009~2012年我國T2DM腎病患病率在社區(qū)患者中為30%~50%，在住院患者中為40%左右。目前，無論是在內(nèi)分泌科還是腎內(nèi)科，糖尿病合并CKD均已成為常見的臨床挑戰(zhàn)。
T2DM是CKD發(fā)生發(fā)展的重要原因
糖尿病是CKD的重要危險因素之一，也是導(dǎo)致全球CKD流行的主要病因。糖尿病患者CKD發(fā)生風(fēng)險較非糖尿病患者增加2.6倍[7]。究其機(jī)制，首先，糖尿病本身即可引起腎損害，隨T2DM病程進(jìn)展而加劇，特別是在T2DM病程長及血糖控制不佳的患者中。T2DM引起的CKD雖然起病隱匿，但中晚期發(fā)展迅速。一旦出現(xiàn)大量蛋白尿后，進(jìn)展至終末期腎病（ESRD）的速度大約為其他腎臟病變的14倍[8]。其次，T2DM常為代謝綜合征的一部分，而代謝綜合征中的其他病理狀態(tài)如高血壓、血脂紊亂、高尿酸及肥胖均可引起腎損害，導(dǎo)致非糖尿病原因的CKD或（和）加重糖尿病引起的CKD。
加強(qiáng)糖尿病合并CKD的全程管理
糖尿病患者需動態(tài)監(jiān)測腎功能
隨腎小球濾過率（GFR）不斷下降，CKD患者不良事件風(fēng)險逐漸增加。Peralta等對27998例CKD患者進(jìn)行長期隨訪，結(jié)果顯示，CKD2、3、4期患者死亡率依次為19.5%、24.3%和45.7%[9]。因此，國內(nèi)外指南均建議應(yīng)對糖尿病腎病進(jìn)行早篩查、早診斷，動態(tài)監(jiān)測T2DM患者的腎功能。KDOQI指南[10]提出，當(dāng)出現(xiàn)以下情況時即應(yīng)開始監(jiān)測患者腎功能：（1）1型糖尿病診斷5年以上；（2）2型糖尿病確診后。由于個體尿白蛋白排泄率變異系數(shù)大約為40%，故多次重復(fù)檢測出陽性結(jié)果對于診斷很重要。2014年《NICE指南更新：慢性腎臟疾病的早期診斷及治療》[1]建議根據(jù)CKD分期進(jìn)行不同頻率的GFR監(jiān)測（圖1）。
早期CKD患者：積極降糖，延緩甚至逆轉(zhuǎn)腎損害
持續(xù)高血糖在糖尿病腎病早期發(fā)病中起重要作用。血糖控制欠佳（HbA1c水平升高）是T2DM患者腎功能迅速下降（eGFR每年持續(xù)下降>5ml/min·1.73m2）的危險因素[11]。2014年《NICE指南更新：慢性腎臟疾病的早期診斷及治療》中[1]明確指出，對于糖尿病合并CKD的患者，應(yīng)盡早開始包括降糖在內(nèi)的綜合治療，其中控糖最為重要，有助于延緩甚至逆轉(zhuǎn)腎病。Kumamoto研究[12]顯示，嚴(yán)格控制血糖可使T2DM患者腎病惡化風(fēng)險降低70%。UKPDS研究[13]證實，嚴(yán)格血糖控制可減少T2DM患者蛋白尿34%。Steno-2研究顯示，對T2DM合并早期CKD患者進(jìn)行包括強(qiáng)化降糖在內(nèi)的綜合干預(yù)，可顯著延緩CKD進(jìn)展，糖尿病腎?。ù罅康鞍啄颍┖虴SRD的發(fā)生率較常規(guī)治療組下降46%（P=0.004）和83%（P=0.04）[14]。由此可見，對于糖尿病合并CKD患者早期有效降糖至關(guān)重要。
中晚期CKD患者：兼顧控糖效果與腎臟安全性
對于T2DM合并中晚期CKD的患者，GFR已經(jīng)下降（<60ml/min·1.73m2），大多數(shù)口服降糖藥的藥代動力學(xué)會發(fā)生改變，容易出現(xiàn)藥物蓄積，從而顯著增加低血糖風(fēng)險。而低血糖會進(jìn)一步增加腎臟損害，加重腎功能不全。因此，對于中晚期CKD患者的降糖治療在確保療效的同時，應(yīng)兼顧腎臟安全性。口服降糖藥的選擇應(yīng)基于藥物的藥代動力學(xué)特征及患者腎功能水平綜合判斷。遵循指南用藥有助于降低低血糖風(fēng)險，并提高血糖達(dá)標(biāo)率，以實現(xiàn)安全控糖。
瑞格列奈在T2DM合并CKD患者中可全程安全使用
瑞格列奈降糖療效顯著
對于早期CKD患者，高效降糖是延緩腎病進(jìn)展的重要手段。大量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)表明，非磺脲類胰島素促泌劑瑞格列奈控糖效果顯著。研究證實，瑞格列奈可全面降糖，使餐后血糖降低3.7~7.2mmol/L，空腹血糖降低1.8~3.9mmol/L，HbA1c降低1.5%~2.0%[17,18]。在我國新診斷T2DM患者中，瑞格列奈單獨(dú)或與二甲雙胍聯(lián)合使用16周分別可使HbA1c較基線降低4.05%和4.51%，達(dá)標(biāo)率（HbA1c<7.0%）分別為69.6%和78.9%，且安全性良好，低血糖發(fā)生率低[19]。綜上，瑞格列奈是T2DM合并早期CKD患者的合理降糖選擇。
瑞格列奈腎臟安全性高
對于中晚期CKD患者，腎臟安全性成為選擇口服降糖藥的重要考慮因素，瑞格列奈獨(dú)特的藥代動力學(xué)使其優(yōu)勢突顯。瑞格列奈主要由肝臟代謝、膽汁排泄，經(jīng)腎臟代謝比例少，僅不足8%，且代謝產(chǎn)物無降糖活性，其血藥濃度基本不受腎功能影響。瑞格列奈Ⅰ期臨床試驗表明，使用瑞格列奈7天后，不同程度CKD患者的血藥濃度與服藥1天相比沒有明顯差異，提示瑞格列奈在CKD患者體內(nèi)無蓄積[20]。
瑞格列奈治療期間低血糖發(fā)生率低，且與腎功能損傷程度無關(guān)。一項多中心開放性研究[21]探討了瑞格列奈在伴或不伴腎功能不全T2DM患者中的療效和安全性，研究共納入281例受試者，在為期6周的導(dǎo)入期（使用原口服藥）后接受4周瑞格列奈劑量調(diào)整期和3個月瑞格列奈維持治療期。結(jié)果提示，使用瑞格列奈替換原有降糖治療，不同程度腎功能不全亞組患者（正常、輕、中、重、極重腎功能損傷）低血糖發(fā)生率均低于2%。
國內(nèi)外指南/共識一致推薦瑞格列奈用于CKD全程
2007年美國腎臟協(xié)會指南指出，無論在CKD3期、4期、腎移植患者還是透析患者，瑞格列奈均無需調(diào)整劑量[22]。2012年瑞士內(nèi)分泌及糖尿病學(xué)會指南[23]和2013年加拿大糖尿病學(xué)會指南[24]均推薦瑞格列奈用于CKD1~5期患者?！?型糖尿病合并慢性腎臟病口服降糖藥用藥原則中國專家共識（2013）》[2]建議瑞格列奈可在CKD全程使用，且無需調(diào)整劑量（圖2）。由此可見，瑞格列奈是目前國內(nèi)外指南/共識一致推薦可用于CKD全程且無需調(diào)整劑量的口服降糖藥。
結(jié)語
糖尿病是CKD發(fā)生發(fā)展的重要危險因素，兩者共病可顯著增加不良事件風(fēng)險，給降糖治療帶來更大挑戰(zhàn)。對于這類患者，應(yīng)盡早開始包括降糖治療在內(nèi)的綜合治療，口服降糖藥的選擇應(yīng)高度重視腎臟安全性。瑞格列奈降糖療效顯著，腎臟安全性高，可在糖尿病合并CKD患者中全程安全使用，是2型糖尿病合并CKD患者口服降糖藥的理想選擇。
