⒈ 胞外骨鈣與血鈣的調(diào)節(jié)
在細胞外的體液和血液中，鈣離子的調(diào)節(jié)和平衡主要受兩種激素相互作用。一種由甲狀旁腺分泌的甲狀旁腺素 (PTH)，腸鈣吸收不良或飲食中缺乏鈣，人體就會出現(xiàn)生理性鈣透支、血鈣水平下降到一定閾值時，就會促使甲狀旁腺分泌甲狀旁腺素。甲狀旁腺素具有破骨作用，將骨骼中的鈣反抽調(diào)出來，它促進溶骨抑制成骨，使腎對鈣的重吸收增加、排除減少，從而增加細胞外游離鈣離子濃度；另一種是當(dāng)血鈣水平增高時由甲狀腺C細胞分泌降鈣素，降鈣素的生理作用是抑制骨吸收，同時抑制甲狀旁腺激素和活性維生素D的活性，它抑制鈣的重吸收、促使鈣鹽沉積骨基質(zhì)以降低血鈣水平。
骨骼通過不斷的成骨和溶骨作用使骨鈣與血鈣保持動態(tài)平衡。
⒉ 胞外與胞內(nèi)Ca2＋的交換
胞外Ca2＋與胞漿Ca2＋的交換包括胞外Ca2＋的內(nèi)流和胞漿Ca2＋的外排。
⑴ 細胞外Cao2＋的內(nèi)流
細胞膜有兩類內(nèi)流的鈣通道，當(dāng)膜去極化或受激動劑作用時,即可引起鈣順著電化學(xué)梯度的內(nèi)流。電壓依賴性鈣通道(VDC)： 其活動受膜電壓變化的影響，當(dāng)膜去極化時,可以使VDC開放，從而發(fā)生鈣內(nèi)流。受體操縱性鈣通道(ROC)：當(dāng)遞質(zhì)、激素或激動劑激發(fā)受體后,可引起受體操縱性鈣通道開放,促進鈣內(nèi)流。
⑵ 細胞內(nèi)Cai2＋的外排
鈣外排途徑主要有兩種, 鈣泵與Na＋-Ca2＋交換體。
鈣泵：由于Ca2＋泵活性依賴于ATP與Mg2+的結(jié)合，所以又稱為Ca2+-Mg2+-ATP酶。Ca2+泵分布在細胞質(zhì)膜,線粒體內(nèi)膜,內(nèi)質(zhì)網(wǎng)樣囊膜上，細胞內(nèi)Ca2+的排出是由質(zhì)膜Ca2+泵完成的。質(zhì)膜Ca2+泵逆濃度梯度將Ca2+排到細胞外或使其進入細胞器中。逆電化學(xué)梯度外排需要耗能、消耗三磷酸腺苷(ATP),每消耗1 mol/L ATP可轉(zhuǎn)運2 mol/L Ca2+。鈣泵在鈣外運中以及在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)／肌質(zhì)網(wǎng)的鈣攝取或釋放中起著重要作用。
Na＋/Ca2＋交換體：Na＋／Ca2＋交換體主要存在于胞漿膜、細胞器膜，以Na＋出入細胞的方向作為鈉鈣交換電流的方向，鈉鈣交換體(NCX)具有正向型和反向型兩種狀態(tài)， 正向型的功能是按3 Na＋：l Ca2＋模式與3個Na＋結(jié)合，然后通過NCX變構(gòu)將Na＋轉(zhuǎn)運到細胞內(nèi)，接著與細胞內(nèi)的1個Ca2＋結(jié)合，再由NCX變構(gòu)將Ca2＋轉(zhuǎn)運出細胞外。反向型的功能是以1Na＋：lCa2＋模式轉(zhuǎn)運Na＋外排Ca2＋內(nèi)流。
胞漿膜上的Na＋-Ca2＋交換體參與了細胞內(nèi)鈣的內(nèi)運和外排。
⒊ 胞內(nèi)細胞器與胞漿Cai2＋的調(diào)節(jié)
胞內(nèi)細胞器主要包含內(nèi)質(zhì)網(wǎng)(ER)／肌質(zhì)網(wǎng)(SR )和線粒體，細胞內(nèi)Cai2＋既可以游離鈣形式貯存于細胞器，也可以蛋白結(jié)合鈣的形式貯存于細胞器。細胞器Cai2＋濃度高于10－3mol/L，稱為"鈣庫"理所當(dāng)然。細胞內(nèi)Cai2＋與蛋白結(jié)合的緩沖物可降低胞漿Cai2＋，也可由結(jié)合狀態(tài)解離Ca2＋而提高胞漿游離Cai2＋，使細胞內(nèi)鈣保持動態(tài)平衡。
⑴ 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)／肌質(zhì)網(wǎng)Cai2＋的釋放與攝取
①內(nèi)質(zhì)網(wǎng)／肌質(zhì)網(wǎng)Cai2＋的釋放 ER/ SR具有三磷酸肌醇(IP3)和雷諾丁受體(RyR)兩種鈣釋放通道，兩者對Cai2＋的釋放機制不同。IP3的主要功能是引發(fā)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)儲存的Ca2+轉(zhuǎn)移到細胞漿中，使胞漿中游離Cai2＋濃度升高。靜止期細胞內(nèi)游離鈣的濃度水平很低，保持在10-8～10-7mol/L，當(dāng)細胞內(nèi)游離鈣離子的濃度上升到10-6 mol/L的水平時，就會誘發(fā)細胞反應(yīng)。這樣，細胞漿中的Cai2＋濃度的少量升高就會誘導(dǎo)細胞反應(yīng)，造成這種上升的原因是細胞器鈣庫儲存的鈣離子被釋放，而不需要細胞外大量的Ca2+。
Rouxel［3，p209］認(rèn)為IP3R有低親和態(tài)受體(RL)和高親和態(tài)受體(RH) 兩種狀態(tài)，使前者激動時才能引起Ca2＋釋放。當(dāng)胞漿Cai2＋較低時，IP3R由高親和態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)榈陀H和態(tài)，從而使Cai2＋釋放；當(dāng)胞漿內(nèi)Cai2＋升高到一定程度時，低親和態(tài)又轉(zhuǎn)變?yōu)楦哂H和態(tài)，Cai2＋停止釋放。如此反復(fù)，形成了細胞內(nèi)鈣振蕩和鈣波。
鈣釋放通道中的另一RyR［3,p210］為跨膜蛋白，RyR離子通道存在于多種細胞中。其C末端四葉式結(jié)構(gòu)形成鈣離子通道，Ca2＋結(jié)合位點分布在游離于胞漿中的N末端上。當(dāng)電壓依賴性鈣通道開放，少量內(nèi)流Ca2＋與RyR上的Ca2＋結(jié)合位點結(jié)合而觸發(fā)ER／SR釋放Ca2＋。于是產(chǎn)生鈣誘發(fā)鈣釋放(CICR)的機制，大量Cai2＋從ER/SR內(nèi)釋放出來。
②內(nèi)質(zhì)網(wǎng)／肌質(zhì)網(wǎng)Ca2＋的攝取 ER/SR膜中也存在著一種Ca2＋-ATP酶，此Ca2＋泵被激活后，從胞漿中攝取Cai2＋進入ER/SR，對Cai2＋的主動攝取既有助于ER/SR儲存大量的Cai2＋，又可以迅速降低胞漿中Cai2＋的濃度，使肌肉得到舒張。肌漿網(wǎng)Ca2＋攝取主要由Ca2＋泵來完成.肌漿網(wǎng)Ca2＋釋放主要由IP3R受體系統(tǒng)和RyR受體系統(tǒng)調(diào)控。
③IP3R 和RyR 兩系統(tǒng)的關(guān)系［3，p211-2］ IP3R和RyR兩者在結(jié)構(gòu)和功能上有很大的相似性；它們都為跨膜蛋白，都由四個相同的亞單位組成的四葉式結(jié)構(gòu)，均含鈣通道，均需Ca2＋參與。但它們也有很大的區(qū)別，分屬兩個不同的系統(tǒng)：a.兩者具有不同的特異性激動劑和拮抗劑。IP3、肝素分別激動、拮抗IP3R；咖啡因、環(huán)腺苷二磷酸核糖、普魯卡因、釕紅等分別激動和拮抗RyR；b.它們適宜的pH值不一樣：IP3R堿性環(huán)境下活性較高，pH值為9.0～9.5；RyR堿性環(huán)境下活性較低，pH值6.7為最適，；c.兩受體對鈣的敏感性也不一：正常情況下，一個系統(tǒng)處于“備用”狀態(tài)，另一系統(tǒng)作啟動。在意外情況下，一個系統(tǒng)出現(xiàn)故障，另一個系統(tǒng)可啟動以保證細胞的正常信號傳導(dǎo)。
⑵ 線粒體Cai2＋的攝取與釋放
梁晚益等［4，p357］研究認(rèn)為，線粒體具有完整的一套Ca2+轉(zhuǎn)運系統(tǒng)。線粒體Cai2＋攝取有兩條路徑： a.Cai2＋單向轉(zhuǎn)運體(MCU)；b.快速攝取模式(RaM)。單向轉(zhuǎn)運和快速攝取形成線粒體Ca2＋內(nèi)流機制；線粒體鈣釋放也有三條途徑：a.鈉離子依賴性釋放途徑；b.鈉離子不依賴性釋放途徑；c.線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔(PTP)。單向轉(zhuǎn)運和快速攝取形成線粒體Ca2＋內(nèi)流機制；鈉依賴與鈉不依賴外流及通透性轉(zhuǎn)換形成線粒體Ca2＋外流機制。
①線粒體Cai2＋攝取［4，p357］ Ca2＋單向轉(zhuǎn)運體是線粒體Cai2＋攝取途徑，Ca2＋先與線粒體外膜上的轉(zhuǎn)運激活位點結(jié)合，激活轉(zhuǎn)運位點導(dǎo)致粘合大量Ca2＋，然后Ca2＋通過單向轉(zhuǎn)運體轉(zhuǎn)運進線粒體內(nèi)。
快速攝取模式是線粒體另一攝取Cai2＋的途徑，線粒體能隨著胞漿Cai2＋濃度脈沖式的變化而非常快速地攝取Cai2＋，故被稱為快速攝取模式?？焖贁z取模式對Ca2＋的轉(zhuǎn)運是通過一種轉(zhuǎn)運復(fù)合體進行的，轉(zhuǎn)運復(fù)合體對Ca2＋的傳導(dǎo)性，具有周期性變化的特點。轉(zhuǎn)運復(fù)合體在靜息狀態(tài)時對Ca2＋的傳導(dǎo)性較高，當(dāng)一個Ca2＋脈沖所導(dǎo)致的線粒體外Ca2＋濃度升高時，轉(zhuǎn)運復(fù)合體攝取Ca2＋，同時傳導(dǎo)性隨即降低。當(dāng)脈沖結(jié)束線粒體外Ca2＋濃度下降時，傳導(dǎo)性又重新升高，準(zhǔn)備下一輪脈沖攝取Ca2＋。
②線粒體Cai2＋釋放［4，p358］ Na+依賴性Ca2＋釋放是指線粒體內(nèi)的Cai2＋與胞漿的Na+， 以Ca2＋／n Na+（n≤2）的方式進行交換，Cai2＋外流進入胞漿，Na+則進入線粒體內(nèi)。Na+不依賴性Ca2＋釋放的實質(zhì)，是一種Ca2＋/nH＋（n≥2）交換轉(zhuǎn)運，所有組織都具有Na+依賴性與不依賴性Ca2＋釋放兩條路徑，但還存在一定的組織差異性。
線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔是一種Cai2＋釋放途徑，它的實質(zhì)是一種通道復(fù)合體。lchas（1997）研究表明PTP具有亞通透、高通透和關(guān)閉三種狀態(tài)。
當(dāng)線粒體Cai2＋濃度與pH都升高時PTP轉(zhuǎn)為亞通透狀態(tài)，即進行Ca2＋誘導(dǎo)性Ca2＋釋放（CICR)。除此之外它還具有以下特點：a.在亞通透狀態(tài)下，線粒體只允許小于300Da分子量的物質(zhì)自由進出；b.不導(dǎo)致線粒體腫脹；c.受胞漿或線粒體懸浮介質(zhì)中Ca2＋脈沖速率的間接調(diào)控而與Ca2＋濃度無關(guān)。
高通透狀態(tài)的線粒體通透性轉(zhuǎn)換(MPT)，它與調(diào)節(jié)細胞死亡有關(guān)。當(dāng)發(fā)生MPT時，線粒體允許小于5000Da分子量的物質(zhì)自由進出，Ca2＋全部釋放，膜電位完全永久消失，線粒體腫脹破壞。
③線粒體Cai2＋對細胞生死的調(diào)節(jié)［4，p359］ 最新研究表明線粒體鈣超載是細胞死亡的根本原因。不論何種原因產(chǎn)生的胞質(zhì)鈣濃度升高，都可能首先導(dǎo)致線粒體鈣積聚與超載，并最終使線粒體PTP持久開放，線粒體腫脹破壞，大量Cai2＋釋放，細胞能量耗竭。導(dǎo)致多種蛋白水解酸、磷脂酶激活，使細胞膜崩解、細胞壞死。另一種情況，線粒體Ca2＋升高時，如果PTP只是短暫的開放，并且線粒體能夠維持細胞能量的供應(yīng)，細胞不會馬上壞死。一旦線粒體釋放凋亡誘導(dǎo)因子(AIF)、細胞色素C等破壞性分子, 兩者其一便會導(dǎo)致細胞凋亡。
