通過(guò)觸診，甲狀腺結(jié)節(jié)的檢出率為 4%-7%（其中 8%-16% 結(jié)節(jié)為惡性），借助超聲的檢出率可達(dá) 19%-67%。對(duì)于甲狀腺結(jié)節(jié)，尤其是單發(fā)結(jié)節(jié)，區(qū)別結(jié)節(jié)的良惡性有重要意義。
一名 40 歲女性在體檢時(shí)發(fā)現(xiàn)甲狀腺右葉單發(fā)結(jié)節(jié)，觸診結(jié)節(jié)大小 2.0 cm×2.0 cm。無(wú)童年期放射線接觸史，無(wú)家族甲狀腺疾病史。無(wú)易怒、消瘦、心悸、乏力、頸部不適等癥狀。超聲檢查證實(shí)甲狀腺右葉單發(fā)結(jié)節(jié)，2.0 cm×2.0 cm×2.5 cm（體積 5.23 cm3），無(wú)甲狀腺癌超聲特點(diǎn)，頸部淋巴結(jié)無(wú)異常。
如果臨床工作中遇到這個(gè)病例，你會(huì)怎么處置？以下是 Burman 醫(yī)生和 Wartofsky 醫(yī)生總結(jié)的甲狀腺結(jié)節(jié)處置方法。文章發(fā)表在 2015 年 12 月的 NEJM 上。
病史與檢查
相關(guān)病史 | 相關(guān)檢查 |
1. 一級(jí)親屬中患有乳頭狀甲狀腺癌。 | 1. 可疑臨床癥狀：①聲音嘶啞：可能由于腫瘤侵犯喉返神經(jīng)引起。②呼吸困難或頸部壓迫癥狀提示惡性結(jié)節(jié)，但這些癥狀也可發(fā)生在良性結(jié)節(jié)病例。 |
2. 童年期頭頸部放射線接觸史。 | 體征：①觸診結(jié)節(jié)堅(jiān)硬、不規(guī)則、固定提示惡性，質(zhì)地較軟、光滑、可活動(dòng)的結(jié)節(jié)提示良性。②多數(shù)良性結(jié)節(jié)生長(zhǎng)緩慢，大小相對(duì)穩(wěn)定。結(jié)節(jié)生長(zhǎng)迅速提示惡性，但也可見于良性結(jié)節(jié)或囊腫內(nèi)出血。③結(jié)節(jié)同側(cè)鄰近頸淋巴結(jié)腫大（尤其鎖骨上和下頜下淋巴結(jié)），提示甲狀腺癌局部轉(zhuǎn)移。 |
3. 既往組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)確診甲狀腺癌。 | 3. 化驗(yàn)：①常規(guī)檢測(cè)血清 TSH。②如果 TSH 水平正常不推薦檢測(cè)抗甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體和抗甲狀腺球蛋白抗體。③血清甲狀腺球蛋白水平無(wú)法評(píng)價(jià)結(jié)節(jié)良惡性。④血清降鈣素＞50-100pg/mL。血清降鈣素有助于早期診斷甲狀腺髓樣癌，但美國(guó)甲狀腺協(xié)會(huì)（ATA）指南中并未推薦。 |
4. 個(gè)人史或家族史：①多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤 2 型。②家族性甲狀腺髓樣癌。③甲狀腺癌、乳腺癌、結(jié)腸癌以及皮膚、舌、粘膜錯(cuò)構(gòu)瘤、巨顱癥提示 Cowden 綜合征。④遺傳性非髓性甲狀腺癌綜合征，如家族性腺瘤性息肉病、Werner 綜合征、Carney 綜合征 1 型或 Gardner 綜合征。 | 4. 可疑影像學(xué)征象：①所有患者進(jìn)行甲狀腺超聲檢查，評(píng)估結(jié)節(jié)數(shù)量、大小、結(jié)節(jié)特點(diǎn)和頸部淋巴結(jié)。超聲可疑征象包括：低回聲、邊界模糊、縱徑大于橫徑、微小鈣化、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（圖一）。②如血清 TSH 降低，行 123I 或 99mTc 放射性核素掃描，判斷結(jié)節(jié)有無(wú)自主功能。③甲狀腺局部攝取 18FDG。 |
5. 居住在核反應(yīng)堆事故附近。 | 5. 甲狀腺細(xì)針穿刺（FNA）及細(xì)胞學(xué)檢查。 |
6. 男性。 | 6. 分子學(xué)分析。 |
甲狀腺細(xì)針穿刺（FNA）及細(xì)胞學(xué)檢查是判斷甲狀腺結(jié)節(jié)性質(zhì)及是否手術(shù)最敏感、價(jià)廉的方法。ATA 推薦甲狀腺結(jié)節(jié)行 FNA 的適應(yīng)證（見表 1）。對(duì)標(biāo)本進(jìn)行細(xì)胞病理學(xué)檢查，根據(jù) Bethesda 分類系統(tǒng)將結(jié)果分為六類（見表 2），對(duì)于不同性質(zhì)的結(jié)節(jié)要采取相應(yīng)的處置辦法。
表 1. ATA 推薦 FNA 適應(yīng)證
1. 超聲檢查最大直徑 ≥ 1.0 cm 的結(jié)節(jié)，超聲表現(xiàn)提示高度或中度可疑惡性。 |
| 2. 超聲檢查最大直徑 ≥ 1.5 cm 的結(jié)節(jié)，超聲表現(xiàn)提示低度可疑惡性。 |
| 3. 超聲檢查最大直徑 ≥ 2.0 cm 的結(jié)節(jié)，超聲表現(xiàn)提示極低度可疑惡性。 |
表 2. Bethesda 分類系統(tǒng)
分類 | 發(fā)生甲狀腺癌危險(xiǎn) 中位數(shù)（區(qū)間） |
無(wú)法診斷 | 20（9-32） |
良性 | 2.5（1-10） |
不確定：意義不明確的非典型病變（AUS）或意義不明確的濾泡性病變（FLUS） | 14（6-48） |
不確定：濾泡性腫瘤（FN）或可疑濾泡性腫瘤（SFN） | 25（14-34） |
可疑惡性 | 70（53-97） |
惡性 | 99（94-100） |
對(duì)于 FNA 細(xì)胞學(xué)檢查結(jié)果為 AUS/FLUS 或 FN/SFN 的不確定結(jié)節(jié)性質(zhì)的標(biāo)本，應(yīng)進(jìn)一步行基因檢測(cè)。
基因表達(dá)分析
有研究通過(guò)評(píng)估 FNA 不確定性質(zhì)標(biāo)本中 167 個(gè)基因 mRNA 表達(dá)情況，計(jì)算出 AUS/FLUS 不是惡性結(jié)節(jié)的陰性預(yù)測(cè)值為 95%，F(xiàn)N/SFN 為 94%，而 AUS/FLUS 為惡性結(jié)節(jié)的陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為 38%，F(xiàn)N/SFN 為 37%。
也就是說(shuō)，如果 AUS/FLUS 或 FN/SFN 的患者進(jìn)行基因表達(dá)分析得出陰性結(jié)果，這名患者可以不必立即進(jìn)行甲狀腺切除手術(shù)。
突變分析
乳頭狀甲狀腺癌基因異常包括 BRAF 和 RAS 突變、RET/PTC 易位、TERT 啟動(dòng)子突變，濾泡狀甲狀腺癌基因異常有 RAS 和 PIK3A 突變、PAX8-PPARγ易位。對(duì)于 FNA 細(xì)胞學(xué)結(jié)果為不確定性質(zhì)的標(biāo)本進(jìn)行突變分析，不是惡性結(jié)節(jié)的陰性預(yù)測(cè)值為 86%-94%，是惡性結(jié)節(jié)的陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為 87%-88%。
如果標(biāo)本 BRAF 突變陽(yáng)性，幾乎 100% 是甲癌，而 RAS 突變陽(yáng)性，甲癌可能性也達(dá) 80%-90%。也就是說(shuō)，突變分析有助于確診「可疑惡性」標(biāo)本為惡性結(jié)節(jié)，從而制定相應(yīng)手術(shù)方式。
總結(jié)：基因表達(dá)分析的陰性預(yù)測(cè)值高，敏感性高，如果不確定性質(zhì)標(biāo)本為低度惡性可能，可以選擇基因表達(dá)分析排除惡性結(jié)節(jié)。突變分析的陽(yáng)性預(yù)測(cè)值高，特異性高，如果臨床或影像學(xué)有可疑征象時(shí)，可以選擇突變分析確定結(jié)節(jié)性質(zhì)并決定是否手術(shù)。
臨床處理
回到開頭提到的病例，經(jīng)過(guò)病史采集、查體、TSH 檢測(cè)和超聲檢查后，根據(jù)結(jié)節(jié)大小、臨床和超聲征象選擇是否進(jìn)行 FNA。
對(duì)于結(jié)節(jié)最大直徑 ≥ 2 cm、無(wú)可疑征象，以及結(jié)節(jié) ≥ 1 cm、伴超聲可疑征象者，需進(jìn)行 FNA。
由細(xì)胞病理學(xué)醫(yī)師根據(jù) Besthesda 分類報(bào)告標(biāo)本細(xì)胞學(xué)結(jié)果。如果結(jié)果回報(bào)為良性，結(jié)節(jié)無(wú)顯著生長(zhǎng)等可疑征象，可在 1-2 年內(nèi)隨訪，不必復(fù)查 FNA。
如果結(jié)果回報(bào)為不確定性質(zhì)結(jié)節(jié)，由有經(jīng)驗(yàn)細(xì)胞病理學(xué)醫(yī)師復(fù)勘后仍不確定，可選擇的辦法包括：6-12 個(gè)月內(nèi)復(fù)查 FNA，或進(jìn)一步行分子學(xué)分析，或行手術(shù)。具體過(guò)程見流程圖。
甲功正常的良性結(jié)節(jié)患者不必給予甲狀腺激素藥物治療。
手術(shù)方式有甲狀腺葉切除術(shù)、甲狀腺全切除術(shù)（清除或不清除頸部淋巴結(jié)）等術(shù)式。甲狀腺全切術(shù)適用于以下情況：
（1）結(jié)節(jié)表達(dá)突變癌基因（如 BRAF 突變）。
（2）FNA 結(jié)果提示惡性或可疑惡性。
（3）雙側(cè)甲狀腺結(jié)節(jié)，至少有一個(gè)結(jié)節(jié)有手術(shù)指征。
（4）既往童年期頭頸部放射史或家族甲癌病史。
（5）結(jié)節(jié)直徑＞4 cm。
（6）患有嚴(yán)重心肺疾病患者，即使不符合上訴條件，也應(yīng)行甲狀腺全切術(shù)，以避免進(jìn)行二次手術(shù)。
甲狀腺全切術(shù)后有 0.2%-1.9% 患者發(fā)生永久性低鈣血癥，有 0.4% 患者由于喉返神經(jīng)受損出現(xiàn)聲音嘶啞。所有甲狀腺全切術(shù)后患者和一些甲狀腺部分切除術(shù)后患者需終生服用外源性左旋甲狀腺素，監(jiān)測(cè)甲功。
仍待解決的問(wèn)題
對(duì)于直徑＜1 cm 的甲狀腺結(jié)節(jié)，如果存在臨床或超聲可疑征象時(shí)，行 FNA 能否有助于改善治療結(jié)局仍需要進(jìn)一步研究。而對(duì)于直徑＞4 cm 的結(jié)節(jié)，即使 FNA 細(xì)胞學(xué)結(jié)果回報(bào)良性，是否行手術(shù)治療也有爭(zhēng)議。
對(duì)于不確定性質(zhì)的結(jié)節(jié)，臨床工作中一般要么選擇繼續(xù)密切觀察，要么選擇診斷性手術(shù)。ATA 指南推薦在結(jié)合臨床和影像學(xué)特點(diǎn)并與患者充分溝通利弊后進(jìn)行分子學(xué)檢查，進(jìn)一步判斷結(jié)節(jié)性質(zhì)。目前新一代測(cè)序技術(shù)或全基因組測(cè)序能夠有效判定結(jié)節(jié)良惡性，但還需在實(shí)踐中收集更多數(shù)據(jù)進(jìn)行評(píng)估。如果患者不愿接受隨訪觀察過(guò)程中不確定性的煎熬，也可根據(jù)個(gè)人意愿選擇診斷性手術(shù)。
此外，關(guān)于甲狀腺結(jié)節(jié)和甲狀腺癌過(guò)度診斷、過(guò)度治療的問(wèn)題也值得關(guān)注。比如甲狀腺微小乳頭狀癌，具有生物學(xué)惰性特點(diǎn)，采用非手術(shù)干預(yù)處置的患者預(yù)后好于接受創(chuàng)傷性手術(shù)治療，但需要更多證據(jù)來(lái)證實(shí)。
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