1912年，日本醫(yī)學(xué)家橋本策在其報道中首次發(fā)現(xiàn)并描述了該疾病，因此而命名為橋本氏甲狀腺炎（Hashimoto’s thyroiditis，以下縮寫為“HT”），也稱慢性淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎，它是一種以自身甲狀腺組織為抗原，甲狀腺球蛋白抗體和甲狀腺過氧化物酶抗體為抗體的慢性自身免疫性疾病。
HT占甲狀腺疾病的20~25%，是導(dǎo)致甲減最常見的病因，每年呈5%的速率遞增。以女性較為多見，根據(jù)調(diào)查，女性：男性 8~20:1，發(fā)病年齡的高峰為30~50歲。
HT初期，有70%的人群無特殊臨床癥狀和體征，而且該病進(jìn)展緩慢，往往數(shù)年的甲狀腺損傷才會導(dǎo)致血液中甲狀腺激素水平異常。患者一般因甲狀腺腫大或體檢異常到醫(yī)院就診。但在我們的客戶群體中，常在疾病初期出現(xiàn)一些亞健康狀況，如疲乏感、情緒改變。實(shí)驗(yàn)室檢測中，可見甲狀腺球蛋白抗體和甲狀腺過氧化物酶抗體升高。經(jīng)典的橋本歷程會出現(xiàn)TSH不改變，一過性甲亢，穩(wěn)定期和甲減階段。在我們的患者中，會見到合并其他自身免疫疾病，如干燥癥、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等。在文獻(xiàn)報道中，也見到特殊的臨床表現(xiàn)：不孕、肝性腦病、甲狀腺淀粉樣變和淋巴細(xì)胞性間質(zhì)性肺炎。
診斷橋本氏甲狀腺炎的兩大手段為：抗體和B超?？贵w檢測中，自身抗體測定是重要證據(jù)，主要有兩個抗體：甲狀腺球蛋白抗體（Tg-Ab）和甲狀腺過氧化物酶抗體（TPO-Ab）。大多數(shù)病人血中滴度明顯升高，可持續(xù)較長時間。目前認(rèn)為，診斷橋本氏甲狀腺炎，血清TPO-Ab敏感性較高，而Tg-Ab特異性較高，兩者同時測定效果更好。
甲狀腺超聲也是診斷橋本的一個重要手段。典型的HT呈現(xiàn)腺體彌漫性非均勻性腫大，可呈分葉狀，會出現(xiàn)峽部明顯增厚，內(nèi)部回聲以低回聲為主，后期出現(xiàn)萎縮性改變，纖維化致回聲不均?？沙霈F(xiàn)彌漫型、局限型、結(jié)節(jié)形成型等。80%可以靠B超確診，但仍有20%可能需要穿刺才能夠確診。
在HT的疾病診斷和評估中，我們必須提到一個自身免疫光譜的概念。在自身免疫光譜的最右邊，代表著你已經(jīng)完全進(jìn)入自身免疫疾病。光譜的中間偏右，是已存在發(fā)炎狀況，但尚未進(jìn)入自身免疫疾病，諸如氣喘、過敏、關(guān)節(jié)疼痛、肌肉疼痛、疲勞以及消化相關(guān)問題，甚至肥胖也屬于這類范疇，有顯著的高風(fēng)險會發(fā)展成自身免疫性疾病。而在光譜的中間偏左是輕度炎癥，或許你有不良的飲食習(xí)慣，但仍然可以忍受；或僅是一些消化系統(tǒng)問題，如胃酸逆流或便秘；或一些看似無關(guān)的癥狀，如痤瘡、疲勞或抑郁；或你正接觸大量毒素，像是地下室的霉菌，或是牙齒中的汞填充物，但未有征兆；也或是在巨大的壓力下，但目前為止都可以處理它。
所以，我們的自身免疫系統(tǒng)疾病絕不是一天成病。在最左端的情況下，可能僅有遺傳因素，再往右可能已經(jīng)有輕度發(fā)炎癥狀，如痤瘡、體重過重或氣喘的癥狀，一些偶爾出現(xiàn)卻從未消失過的問題。然而，如果持續(xù)任由其發(fā)展，會發(fā)現(xiàn)自己在光譜中的位置持續(xù)上升，癥狀有可能變得更糟，甚至可能發(fā)展為自身免疫性疾病。許多尚未得病的人，其實(shí)已經(jīng)走到自身免疫光譜上。當(dāng)遇到自身免疫疾病風(fēng)險很高的病患時，我們應(yīng)當(dāng)關(guān)注到他在光譜中持續(xù)上升，以及造成癥狀惡化的原因，及時讓人們從上升位拉回到健康的狀態(tài)，并且減少發(fā)炎，創(chuàng)造健康。
HT的發(fā)生有一個特點(diǎn)，既有遺傳背景（攜有易感基因）的個體被環(huán)境因素所觸發(fā)，造成免疫紊亂。所以發(fā)病機(jī)制會從基因、免疫和環(huán)境三個部分講解。
★基因
首先我們講一下基因，第一個為：KIR/HLA-C基因，殺傷細(xì)胞免疫球蛋白樣受體（KIR）主要表達(dá)自然殺傷細(xì)胞（NK）和部分T細(xì)胞表面，通過特異性識別靶細(xì)胞表面人類白細(xì)胞抗原（HLA），調(diào)控NK細(xì)胞和T細(xì)胞的免疫活性。HLA-C屬于經(jīng)典的HLA-Ⅰ類分子。近幾年關(guān)于KIR基因的研究屢見不鮮，根據(jù)既往研究，KIR多態(tài)性與HT的發(fā)病相關(guān)。隨著研究的深入，KIR只有通過與特異性HLA配體結(jié)合才能發(fā)揮對NK細(xì)胞和T細(xì)胞活性的調(diào)節(jié)過程。對健康人而言，抑制性KIR/HLA受配體對可避免機(jī)體發(fā)生自身免疫性疾病。而活化性KIR/HLA受配體主要對增強(qiáng)機(jī)體免疫功能來抵抗病原體的入侵，但是它的活性作用往往呈現(xiàn)異常，這可能是引起HT發(fā)病的免疫遺傳學(xué)因素之一。
HLA-Ⅱ類基因是研究較為早的基因型，研究認(rèn)為HLA分子是HLA-Ⅱ類基因產(chǎn)物HLA-DP、DQ、DR，它們能夠遞呈抗原，與甲狀腺組織內(nèi)的CD4或CD8 T細(xì)胞受體結(jié)合，使T細(xì)胞活化，產(chǎn)生淋巴細(xì)胞因子，調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)，并通過激活B淋巴細(xì)胞產(chǎn)生自身抗體，引起自身免疫性甲狀腺疾病。也有學(xué)者認(rèn)為，HLA-Ⅱ類抗原分子的α、β鏈共同構(gòu)成一個可與抗原(肽) 結(jié)合的槽, 外來抗原經(jīng)加工處理形成肽鏈，并與HLA-Ⅱ類分子結(jié)合后，才可被T細(xì)胞識別，這是T細(xì)胞激活的必需信號；HLA-Ⅱ類抗原等位基因的多態(tài)性能夠改變HLA分子、抗原、T細(xì)胞受體之間相互作用的特性，并由此控制對外來抗原的免疫應(yīng)答，因此HLA等位基因的多態(tài)性是激活免疫反應(yīng)的關(guān)鍵。
★環(huán)境因素
橋本氏甲狀腺炎的環(huán)境因素，這一部分是可以通過生活方式及營養(yǎng)的改變，進(jìn)而改變在免疫光譜上的位置。許多看似不相關(guān)的因子，其實(shí)會相互作用，吃了什么，睡得如何，暴露的毒素，以及生活中所面臨的壓力，都會在健康里扮演重要角色。有的時候我們需要化身為偵探，尋找病人失去健康的開端與疾病進(jìn)展的線索。
圖1：影響甲狀腺功能的因素
通過上面這張圖可以看到，非常多的因素都會影響到甲狀腺及免疫狀況，如碘的缺乏會影響甲狀腺荷爾蒙的生成，而碘的過量可以刺激自身免疫過程，導(dǎo)致HT——因?yàn)榈鈱谞钕偌?xì)胞會產(chǎn)生氧化損傷作用。高碘還會誘導(dǎo)HLA-Ⅱ基因異常表達(dá)。另外，維生素D會影響著自身免疫性狀況，當(dāng)維生素D缺乏或VDR傳遞信號減弱時，Th1細(xì)胞活動增強(qiáng)，Th2細(xì)胞和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞活動相對減弱。HT患者中維生素D缺乏率為92%，但健康人群僅為63%。有研究表示，高水平的1,25（OH）D3每升高5ng/ml，HT的發(fā)生率能降低19%。另外，吃了錯誤的食物、腸道菌群失衡、感染、壓力、毒素等因素，也都會影響HT的發(fā)病率及進(jìn)展。接下來我們會逐一進(jìn)行說明。
不正確的飲食，比如一些“有毒”的食物 ，“發(fā)炎”的食物和慢性過敏性食物（IgG）都會影響我們整體的免疫狀況，都是高發(fā)炎的食物。我們今天著重講一下IgG抗體造成的慢性發(fā)炎反應(yīng)。IgG抗體引發(fā)的反應(yīng)，可能在72小時內(nèi)都不會出現(xiàn)。比如周一吃一個雞蛋，你不會注意到周三的青春痘、偏頭痛、脹氣或關(guān)節(jié)痛和雞蛋有關(guān)。如果患有自身免疫性疾病，發(fā)炎會讓癥狀變得更糟，若沒有自身免疫性疾病，發(fā)炎會將患者往光譜的右邊推進(jìn)。
事實(shí)還將變得更糟，那就是——<分子模擬效應(yīng)>，是指免疫系統(tǒng)可能將體內(nèi)組織錯認(rèn)為外來侵入者的效應(yīng)。比如牛痘的抗體，也會對抗天花病毒。同樣的，對抗麩質(zhì)的抗體，會錯誤鎖定甲狀腺，造成HT的發(fā)生?；旧?，當(dāng)麩質(zhì)分子從腸道滲漏至血循環(huán)時，免疫系統(tǒng)會視之為如細(xì)菌和病毒般的危險入侵者，并分泌抗體攻擊。然而，當(dāng)患有HT時，會使這些相同的抗體產(chǎn)生混淆，不單只有麩質(zhì)，連同甲狀腺組織都會被視為入侵者。最終，免疫系統(tǒng)便開始破壞甲狀腺。分子模擬效應(yīng)在其他自身免疫疾病中也會產(chǎn)生。這也就是為什么，我希望患有自體免疫疾病，或是處在光譜上任何位置的你，都要避免麩質(zhì)和慢性食物過敏的原因之一。
腸道是消化系統(tǒng)的中心，也是人體最大的免疫系統(tǒng)。小腸中有許多微小的突起物稱之為[絨毛]，當(dāng)營養(yǎng)物質(zhì)流經(jīng)小腸，會被絨毛上如毛發(fā)般的指狀突起物捕捉，這些更微小的毛發(fā)稱之為[微絨毛]。因?yàn)榻q毛在腸道上看起來就像個巨大的發(fā)梳，所以將整個部分稱作[刷狀緣]。刷上的毛發(fā)——絨毛及微絨毛，將消化后食物中的營養(yǎng)素掃進(jìn)來，營養(yǎng)素前進(jìn)到了[緊密連接]的位置，也就是一種將上皮細(xì)胞緊密結(jié)合在一起的特殊通道，這些細(xì)胞被稱為腸道細(xì)胞。通過這些細(xì)胞間隙后，營養(yǎng)素便進(jìn)入到血液中并傳送到全身。當(dāng)消化功能良好時，正常的細(xì)胞間隙會讓分子最小的食物通過，其余的被擋在外面。然而，當(dāng)腸道功能衰弱時就會發(fā)展成腸漏癥。腸漏會影響小腸吸收營養(yǎng)素的能力，小腸的皺褶與絨毛表面積，當(dāng)表面積越大，能吸收的營養(yǎng)素越多。試想一下浴巾和餐巾紙能夠吸收的水分差異便可得知。
如果絨毛及微絨毛被破壞了，便減少了小腸的表面積，吸收營養(yǎng)素的能力也就跟著下降。許多病人身處于光譜上，腸漏癥使得他們無法從食物中獲得營養(yǎng)。
另外，毒素和有害物質(zhì)本該隨排泄物排出去，但是腸漏癥使得它們進(jìn)入血液中。突然間，安全中心必需要處理大量的入侵者，對發(fā)炎物質(zhì)開火，身體開始承受各種副作用——痤瘡、感冒、頭痛等，免疫系統(tǒng)將承受巨大壓力。甚至情況變得更糟，未消化完全的食物開始滲透，取代氨基酸和葡萄糖分子，更大更怪的食物分子開始進(jìn)入血液中。
如今免疫系統(tǒng)當(dāng)真會產(chǎn)生錯亂，免疫系統(tǒng)開始制造新的抗體，來對抗新的入侵者——麩質(zhì)、乳制品蛋白、蛋類蛋白和其它對你來說應(yīng)該是健康的食物。當(dāng)你吃下這些食物，抗體會警告免疫系統(tǒng)，安全中心的警衛(wèi)立即拿出大量的發(fā)炎物質(zhì)加以對抗。當(dāng)發(fā)展成慢性炎癥，伴隨而來的是許多副作用，同時免疫系統(tǒng)將持續(xù)處于相當(dāng)大的壓力中。當(dāng)下的你，已經(jīng)牢牢的陷在自身免疫光譜中，時間拖得越久，越能爆發(fā)自身免疫疾病。
壓力也是一個重要因素，會與感染造成惡性循環(huán)——壓力常常引發(fā)炎癥并再度引起感染，而感染會產(chǎn)生體內(nèi)壓力。即使沒有感染的人，也需要找到健全和健康的方法應(yīng)對壓力，因?yàn)閴毫γ庖呦到y(tǒng)而言，無疑是相當(dāng)大的挑戰(zhàn)。順帶一提，當(dāng)我們說[壓力]時，并不只是說情緒壓力，生理壓力也有同樣效果。手術(shù)、馬拉松訓(xùn)練或熬夜等，都是重大的壓力來源。吃麩質(zhì)或者慢性過敏的食物以及應(yīng)付毒素負(fù)擔(dān)，也是如此。當(dāng)然，情緒的困惑，比如財務(wù)負(fù)擔(dān)、擔(dān)心疾病本身或與親人爭執(zhí)等，也都是壓力本身。
我們的身體通過釋放一系列壓力荷爾蒙，幫助身體對抗困境，應(yīng)付任何類型的壓力。其中最重要的就是皮質(zhì)醇，這是一種功能強(qiáng)大的化學(xué)物質(zhì)，具有廣泛的效果。皮質(zhì)醇是用來調(diào)動身體、精神和情緒的能量需求，用以應(yīng)對重大的需求。皮質(zhì)醇有助于保持專注和積極，也可以讓人處于緊繃、焦慮和壓力狀態(tài)。但是皮質(zhì)醇的另一方面，它是具有高度發(fā)炎性的，當(dāng)面臨壓力時，皮質(zhì)醇會幫助身體快速迎接挑戰(zhàn)，但也同時將免疫系統(tǒng)拉上警報。
圖2：應(yīng)激對于甲狀腺的影響
我們通常認(rèn)為壓力只作用于腎上腺，其實(shí)并不是這樣。通過上面這張圖就可以明確，壓力不光作用于腎上腺，也會影響甲狀腺，甚至是性腺。
圖3：毒素影響免疫系統(tǒng)機(jī)制
再有就是毒素對免疫系統(tǒng)的影響，因?yàn)槟壳碍h(huán)境、土壤、霧霾等原因，我們經(jīng)常看到客戶毒素超標(biāo)。毒素是如何影響我們的免疫呢？舉個例子：圖3中左邊是正常的含硫蛋白，它的作用是代謝毒素。體內(nèi)不該有的物質(zhì)，它像垃圾車將毒素運(yùn)走。它處于正常情況下，并不會刺激免疫系統(tǒng)。但是，如果體內(nèi)有大量的汞，汞進(jìn)入垃圾車內(nèi)，造成垃圾車的改變。免疫系統(tǒng)監(jiān)控時，會認(rèn)為載著大量汞的含硫蛋白是異常物質(zhì)，需要免疫系統(tǒng)進(jìn)行清除。就會造成大量淋巴細(xì)胞的產(chǎn)生。這一切都刺激了我們的自身免疫系統(tǒng)，增加了自身免疫性疾病的發(fā)生。
★免疫紊亂
HT是一種器官特異性自身免疫性疾病，從免疫視角來看，分為細(xì)胞免疫和體液免疫兩部分。
研究者已經(jīng)認(rèn)同存在一些甲狀腺特異性分子能夠被自身免疫細(xì)胞識別，自身免疫性甲狀腺炎（AIT）的患者存在甲狀腺上皮細(xì)胞反應(yīng)性CD8+T細(xì)胞，并且提供證據(jù)顯示MHC-Ⅰ限制性T細(xì)胞的活化，這些細(xì)胞還存在特異性，TPO 和 Tg 是關(guān)鍵的自身抗原。
圖4：TPO&TG
我們總是提到TPO-Ab和TG-Ab，它們各是什么，都是如何生成的，都造成了哪些影響呢？今天會詳細(xì)說一下。
TPO是甲狀腺激素合成的關(guān)鍵酶，它與雙重氧化酶 -1（DUOX-1）、窖蛋白 -1 和其他蛋白組成甲狀腺素小體，后者是甲狀腺細(xì)胞頂面進(jìn)行甲狀腺激素合成必需的多蛋白復(fù)合體。人類TPO的免疫原性并不是由損傷細(xì)胞釋放TPO引起的，而是在甲狀腺細(xì)胞有TPO抗原表位的表達(dá)，進(jìn)一步充當(dāng)誘導(dǎo)抗 TPO抗體和TPO特異免疫T細(xì)胞的抗原遞呈細(xì)胞。在74%的HT患者血清中抗TPO抗體升高。
TG是甲狀腺腺體中用于合成甲狀腺激素T3和T4最豐富的蛋白質(zhì)，TG儲存在甲狀腺腺泡內(nèi)，可能因滲漏到循環(huán)而暴露在免疫系統(tǒng)下。 抗TG抗體水平異常升高是臨床上用于診斷HT的表現(xiàn)，并且約有 90%HT患者伴有此抗體的升高。我們通常認(rèn)為抗TG抗體提示了免疫反應(yīng)更為起始的階段。TG-Ab和TPO-Ab均以IgG型抗體為主。
另外是細(xì)胞免疫，TPO和TG都是自體反應(yīng)性 T 細(xì)胞的靶抗原，自身免疫性甲狀腺炎中的免疫應(yīng)答包括了Th1、Th2和Th17參與的免疫應(yīng)答?？乖f呈細(xì)胞和CD4+T輔助細(xì)胞在此現(xiàn)象中發(fā)揮著重要作用，導(dǎo)致效應(yīng)T細(xì)胞的激活：甲狀腺特異性抗體（如TPO、TG）激活CD8+T細(xì)胞后導(dǎo)致生成細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞（CTL），一方面 CTL 直接破壞甲狀腺細(xì)胞，另一方面 B 細(xì)胞可能轉(zhuǎn)化為漿細(xì)胞生成甲狀腺限制性抗體，繼而引發(fā)抗體或補(bǔ)體相關(guān)的甲狀腺細(xì)胞損傷。Th17 細(xì)胞也是公認(rèn)的參與這一破壞進(jìn)程的細(xì)胞。損壞的甲狀腺細(xì)胞可增加釋放甲狀腺特異性抗原加速免疫進(jìn)程。此外，調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）受到抑制和甲狀腺細(xì)胞自身釋放的炎癥分子（CXCL8、CXCL10、IFNγ）可進(jìn)一步增強(qiáng)自身免疫應(yīng)答。以上即為HT的免疫失衡。
我們再重新通過功能醫(yī)學(xué)思維回顧一下HT的發(fā)病機(jī)制?！皟蓚€核心問題”、“五個引起疾病的環(huán)境因素”、“七個生理失衡”。首先是“兩個核心問題”——①影響健康的，不該有的因素要去除，比如不正確的食物，過多的壓力，毒素等；②對健康有益的，身體需要的，必要的因素必須有，比如充足的陽光，均衡的營養(yǎng)，適當(dāng)?shù)倪\(yùn)動，適當(dāng)?shù)男菹ⅲ渥愕乃?，新鮮的空氣等，這些環(huán)境因素是非常重要的。再有，“五個引起疾病的環(huán)境因素”都會導(dǎo)致身體的生理失衡，如毒素、過敏原、維生素、不健康的飲食、壓力，這些外因最終都會影響內(nèi)因，導(dǎo)致致病基因的表達(dá)，造成自身免疫失衡，最終導(dǎo)致自身抗體的產(chǎn)生，出現(xiàn)HT。
當(dāng)發(fā)現(xiàn)HT，但是TSH尚未改變時，一般不進(jìn)行治療，或者使用硒酵母進(jìn)行補(bǔ)充。硒與甲狀腺疾病的發(fā)生率密切相關(guān)，特別是缺硒，不論是對孕婦還是對普通人，都會增加自身免疫性疾病的發(fā)病率。在國外，硒還用于輕度突眼和抗體的治療。橋本甲亢期多為一過性，所以一般不進(jìn)行治療。如實(shí)在不適，可考慮小劑量使用β受體阻滯劑。而等到甲減期時，則使用優(yōu)甲樂進(jìn)行替代治療。
未完待續(xù)，請繼續(xù)關(guān)注下期：功能醫(yī)學(xué)干預(yù)橋本氏甲狀腺炎（下）——功能醫(yī)學(xué)干預(yù)思路
