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上期講了腸道和免疫的關(guān)系，那免疫和大腦之間又是如何相互影響呢？下丘腦、海馬斑萎、杏仁核、迷走神經(jīng)傳入、脊髓和腦干一直延續(xù)下來，通過神經(jīng)支配免疫系統(tǒng)（脾臟、骨髓、腸道腸神經(jīng)等），大腦與免疫系統(tǒng)之間進行信息傳遞和溝通。另外神經(jīng)會分泌神經(jīng)遞質(zhì)，通過神經(jīng)內(nèi)分泌影響遠端的胸腺、免疫細胞、小膠質(zhì)細胞、骨髓等等，它們之間進行信息交換。
下丘腦、垂體、腦干一直往下延伸到脊髓，作用在炎癥的受體和靶器官，也通過神經(jīng)內(nèi)分泌來調(diào)節(jié)腸道功能，腸道-免疫-大腦之間的調(diào)節(jié)機制錯綜復雜，舉例說明：小膠質(zhì)細胞在中樞系統(tǒng)的作用和巨噬細胞類似，巨噬細胞有吞噬作用，吞噬外來細菌或內(nèi)源性有害物質(zhì)。中樞神經(jīng)系統(tǒng)中小膠質(zhì)細胞可以清除壞死神經(jīng)元、斑塊和其他有害物質(zhì)，但是，如果機體炎癥水平高，導致小膠質(zhì)細胞產(chǎn)生過多，小膠質(zhì)細胞有神經(jīng)毒性作用，釋放神經(jīng)毒性因子來破壞神經(jīng)元細胞（機制見圖1）。因此，免疫會影響到神經(jīng)系統(tǒng)的功能。
圖1炎癥通過激活小膠質(zhì)細胞損傷神經(jīng)元細胞
大腦-腸道軸
腸道被稱為人體“第二大腦”。'第二大腦'實際上也就是腸道內(nèi)的神經(jīng)系統(tǒng)，由分散在食管、胃、小腸、結(jié)腸組織上的神經(jīng)元、神經(jīng)傳感器和蛋白質(zhì)組成。與頭顱中的大腦工作原理一樣，它們相互之間也快速傳遞著信息，獨立地感知、接受信號，并作出相關(guān)的反應，使人產(chǎn)生'愉悅'和'不適'的感覺，但它不能像真正意義上的大腦那樣具有思維功能。
圖2 大腦-腸道作用“接口”
常見的腸道功能異常與大腦感受的壓力應激有關(guān)（見圖3）：
? IBS：腸易激綜合征和神經(jīng)系統(tǒng)有關(guān)——壓力應激增加HPA活性以及交感神經(jīng)系統(tǒng)興奮性。
? IBD：炎性腸病，CRF反應鈍化，導致皮質(zhì)醇和NE釋放減少，
Th1細胞因子、巨噬細胞、自然殺傷（NK）細胞和細胞毒性T細胞（Tc）等的生成增加。
? 慢性應激：體內(nèi)長期的壓力導致腸道紊亂。
圖3 IBS&IBD&慢性應激反應路徑
大腦和腸道之間具體發(fā)生了什么？
? IBS：急性應激時容易出現(xiàn)腹瀉等消化系統(tǒng)癥狀，原因是遇到壓力時，皮質(zhì)醇是增加的，從而抑制Th1的免疫，會使類胰蛋白酶和組胺輕度增加，讓迷走神經(jīng)以及腦橋的神經(jīng)細胞核活性增加，導致結(jié)腸組織出現(xiàn)免疫的失衡，出現(xiàn)腹瀉等情況，這是一種非器質(zhì)性疾病的狀態(tài)。
? IBD：炎性腸病的長期應激已經(jīng)讓下丘腦-垂體-腎上腺軸發(fā)生了輕度鈍化，反應不那么敏感，所以對Th1抑制相對弱了一點，Th1細胞免疫啟動釋放一些炎癥因子，所以腸道會發(fā)生炎癥的改變。
? 慢性應激：長期的慢性壓力應激存在，讓下丘腦-鈍化明顯，細胞免疫和體液免疫都出現(xiàn)變化最終導致粘膜的損傷，刺激感覺神經(jīng)系統(tǒng)，會有疼痛的變化。
腸道和情緒
1.腸道營養(yǎng)與神經(jīng)遞質(zhì)代謝相關(guān)
腸道的主要功能是吸收營養(yǎng)物質(zhì)和排出糞便，腸道功能失衡會導致參與神經(jīng)遞質(zhì)代謝的營養(yǎng)物缺乏，影響正常神經(jīng)遞質(zhì)代謝，最終產(chǎn)生與情緒心理相關(guān)癥狀，比如：維生素B6、鋅等在神經(jīng)遞質(zhì)代謝過程中都有很重要的作用（見往期微信《功能醫(yī)學指導下情緒與睡眠管理（中）——神經(jīng)遞質(zhì)失衡谷氨酸與GABA》）。氨基酸中的色氨酸是血清素的原料，如果機體受高強度物理壓力和心理壓力影響，體內(nèi)的促炎因子增加，就會使色氨酸加速代謝變成犬尿氨酸、喹啉等，喹啉可以引起神經(jīng)病變；但如果阻斷促炎因子，色氨酸會向血清素轉(zhuǎn)化增加，生成大量的血清素讓人感到愉悅（見圖4），所以腸道與神經(jīng)系統(tǒng)之間是相互關(guān)聯(lián)的。
圖4 抑郁癥的神經(jīng)變性病變假說
2.腸道微生物與情緒相關(guān)
腸道菌群失衡會影響情緒。很多有自身免疫病的人，比如：橋本氏甲狀腺炎，存在消化系統(tǒng)的微生物環(huán)境失衡，部分患者腸道酵母菌和真菌過度生長。在腸道酵母菌和益生菌本來是共生的，但如果大量的酵母菌超標就會使人體出現(xiàn)一系列復雜的反應。長期使用抗生素會破壞腸道菌群，導致酵母菌在腸道黏膜中大量繁殖，從而引起菌群失衡，一旦大量繁殖，可能難以根除（治療耐藥）。
念珠菌產(chǎn)生真菌毒素會損害腸細胞和干擾代謝，特別是真菌毒素是甲狀腺激素的競爭性抑制劑，可能會干擾甲狀腺素在體內(nèi)發(fā)揮作用，干擾內(nèi)分泌功能。
腸道酵母菌過度生長引發(fā)的生理失衡：
酵母菌發(fā)酵食物中的糖和淀粉產(chǎn)生乙醛，乙醛對機體有損害：
· 酒精/酵母代謝的化學副產(chǎn)物乙醛，另外，乙醛來源于燃料廢氣和香煙煙霧
· 乙醛對細胞和組織有毒性，必須通過酶在體內(nèi)分解為乙酸
· 如果乙醛脫氫酶（受基因調(diào)控酶）功能異常（見圖5），乙醛在血流中積聚，并停留在組織（腦，脊髓，肌肉，肝臟等），引起損傷
圖5乙醛在體內(nèi)代謝
酒精代謝也會產(chǎn)生乙醛，乙醛會對神經(jīng)系統(tǒng)造成損害。酒精進入體內(nèi)，通過肝臟代謝形成乙醇→乙醛→乙酸代謝出體外。腸酵母菌超標的人如果愛吃甜食或進食過多碳水化合物（主食類），腸道酵母菌發(fā)酵碳水化合物，產(chǎn)生乙醛，乙醛通過消化道粘膜吸收到身體里。機體內(nèi)的乙醛對細胞和組織有毒性，乙醛通過乙醛脫氫酶在體內(nèi)分解為乙酸，而乙醛脫氫酶是和基因有關(guān)的，部分人群調(diào)控乙醛脫氫酶基因異常，乙醛代謝功能下降，乙醛在體內(nèi)會增加，停留在組織（腦、脊髓、肌肉、肝臟等），引起組織損傷。
乙醛的影響：
· 減少肝臟中的微管（細胞骨架的組成部分）
· 減少蛋白質(zhì)分泌，增加在肝臟中的保留
· VLDL的高爾基體分泌障礙
· 脂質(zhì)和蛋白質(zhì)積累，增加肝細胞體積
· 抑制肝臟解毒階段II中的谷胱甘肽生成
· 刺激肝光滑內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，增加轉(zhuǎn)化為次級毒性代謝物的速率
· 增加肝臟中的膠原沉積
· 腸上皮細胞萎縮
乙醛代謝影響線粒體細胞能量的產(chǎn)生，細胞能量代謝產(chǎn)生ATP功能下降，也會影響情緒。酵母在氧氣存在下將乙醇轉(zhuǎn)化為乙醛，肝代謝乙醛產(chǎn)生毒性。發(fā)酵過程中，NADH / NAD比率升高，對ATP的生產(chǎn)有負面影響，也就是ATP產(chǎn)生不足造成心腦能量產(chǎn)生不足，導致情緒和神經(jīng)系統(tǒng)的問題；NADH/NAD比率升高，還會增加乳酸鹽/丙酮酸鹽的比例，無氧酵解導致體內(nèi)不能充分的產(chǎn)生能量，乳酸和尿酸又是競爭性關(guān)系，體內(nèi)存在大量乳酸堆積時，競爭性抑制尿酸清除，導致尿酸升高。另外，乙醛代謝還會增加羥基類固醇/酮類固醇的比例；降低半乳糖耐量（半乳糖轉(zhuǎn)化為葡萄糖）；影響氨代謝，例如血清素的代謝；NADH/ / NAD比率升高時，三羧酸循環(huán)過程中抑制脂肪酸氧化，大腦細胞需要的能量主要是由脂肪酸提供；同時抑制糖酵解，ATP產(chǎn)生受抑制，造成疲勞以及記憶力下降等腦功能異常。
乙醛的副作用：
· 乙醛代謝消耗維生素B1和B3（煙酸）
· 停止乙酰輔酶A觸發(fā)能量產(chǎn)生，隨著乙醛的增加，細胞能量產(chǎn)生以劑量依賴性方式下降
· 與腦中的多巴胺發(fā)生反應，制成稱為salsolinol的酚類化學物質(zhì)
· 與血清素反應形成β-咔啉
· 成癮性
· 過多的蛋白質(zhì)和紅細胞，會阻止紅細胞彎曲和折疊穿過毛細血管，從而影響運輸
乙醛對大腦情緒的影響：
· 頭痛
· 腦霧（思維混沌）
· 記憶力受損
· 減少神經(jīng)遞質(zhì)的產(chǎn)生（P5P消耗）
· 心情障礙 - 抑郁、焦慮、易怒、偏執(zhí)狂
· 成癮
· 細胞損傷 - 腦細胞死亡，肝細胞死亡
腸道菌群失衡在壓力應激狀態(tài)下，會導致脂多糖（LPS）產(chǎn)生增加。
LPS： ①脂質(zhì)和多糖的復合物；②為革蘭氏陰性細菌細胞壁的主要成分，脂多糖是內(nèi)毒素和重要群特異性抗原(O抗原)。脂多糖由三部分組成。脂質(zhì)A(Lipid A)為構(gòu)成內(nèi)毒素活性的糖脂，以共價鍵聯(lián)結(jié)到雜多糖鏈，有兩部分：一是核心多糖，在有關(guān)的株內(nèi)是恒定的；另一O特異性鏈(O-specific chain)是高度可變的。大腸桿菌的脂多糖在實驗室免疫學中是常用的B細胞促分裂因子即多克隆活化因子(polyclonal activator)。LPS的結(jié)構(gòu)需借Ca2+來維持。
LPS是細菌釋放的內(nèi)毒素，壓力應激或休克等情況下腸道內(nèi)毒素的吸收增加。
LPS對機體的影響：
· ↑炎癥反應（TNFα和IL-6）
· ↑ WBC
· ↑ MCP-1
· ↑HR變異性
· ↑皮質(zhì)醇
· ↑自身免疫
· ↑抵抗素
· ↑脂肪細胞炎癥
· ↓胰島素敏感性
· ↓甲狀腺功能
· ↓改變色氨酸代謝，增加喹啉酸和犬尿酸
· ↓褪黑素
· 通過增加ROS，↓谷胱甘肽
……
通過兩期課程，我們針對腸道-免疫-大腦生理學基礎進行了相關(guān)分析（見圖6），由于機制非常復雜，我們無法進行詳盡的講解，主要讓功能醫(yī)學專業(yè)人員通過學習，建立功能醫(yī)學臨床思維模式，尋找每個人的個性化病因，為制定個性化干預做指導。
圖6 腸-免疫-大腦功能失衡的癥狀相關(guān)性
