“起先，我的右手經(jīng)常抖動，但并不受我的意愿控制；慢慢地我發(fā)現(xiàn)寫字也不像以前那樣流暢，用叉子吃飯時，叉子撞在盤子上發(fā)出的聲音讓我覺得很尷尬；漸漸地我害怕一個人走路，因為會不自覺的摔跤；最令人難過的是，口服的藥物無法讓病情得到好轉(zhuǎn)和控制...”
來自帕金森患者Kevin Weeks的獨白
從這段帕金森患者的獨白中，可以看出帕金森氏病對患者的生活造成了巨大的影響：因為無法控制的震顫，他們甚至連正常人最簡單的動作都做不到。除了生理上的痛苦，更為可怕的是，還有心理上的折磨，大多數(shù)患者還會出現(xiàn)如抑郁癥、癡呆等精神問題。
△受帕金森困擾的拳王阿里
在1996年奧運會上顫抖著手點燃圣火
拳擊運動史上最偉大的運動員穆罕默德·阿里，在42歲時被診斷患有帕金森氏病，這個疾病讓曾在拳臺上所向披靡的王者，在退出拳壇后，繼續(xù)著與帕金森氏病的戰(zhàn)斗。最終，這場戰(zhàn)爭在2016年落下帷幕，拳王阿里病逝。
而全世界，還有超過1000多萬的人還處于這樣的斗爭中...
據(jù)國際統(tǒng)計數(shù)據(jù)：
目前中國帕金森病患者人數(shù)近300萬人，約占全球50%。
帕金森平均發(fā)病年齡為60歲左右，75歲以上老人患病率達10%，50歲以上患者占總患病人數(shù)的90%以上。
帕金森發(fā)病呈現(xiàn)年輕化趨勢，低于40歲發(fā)病的青年帕金森患者約占10%。
大腦中的「沉默殺手」
帕金森氏病（Parkinson’s disease，PD）是一種常見于中老年的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病。
帕金森氏病最主要的病理改變是中腦黑質(zhì)多巴胺（dopamine, DA）能神經(jīng)元的變性死亡，由此而引起紋狀體DA含量顯著性減少而致病。這導(dǎo)致了PD最經(jīng)典的癥狀：靜止性震顫、動作遲緩及減少、肌張力增高、姿勢不穩(wěn)等。
黑質(zhì)是許多神經(jīng)交流發(fā)生的場所，化學(xué)信號分子多巴胺（多巴胺負責(zé)不同神經(jīng)元之間的信號傳遞）在這里起到很大作用。一個神經(jīng)元釋放出的多巴胺漂過突觸間隙，激活下一個神經(jīng)元，以此來完成對大腦運動功能的調(diào)控。當(dāng)神經(jīng)元喪失分泌多巴胺的能力，患者就會出現(xiàn)運動障礙，并且隨著時間的推移，癥狀會逐漸惡化，最終導(dǎo)致包括靜止性震顫，無法行走等一系列問題。
△帕金森氏病患者的臨床表現(xiàn)
目前，有關(guān)帕金森氏病的病因還在研究中，致病因素包含：年齡老化、環(huán)境因素（工業(yè)化學(xué)品）、遺傳因素、氧化應(yīng)激和自由基生成、線粒體功能缺陷、興奮性毒性作用、鈣的細胞毒作用、免疫學(xué)異常、細胞凋亡等。
并且帕金森氏病并非單一因素致病，可能多種因素參與。遺傳因素使患病易感性增加，在環(huán)境因素及年齡老化共同作用下，通過氧化應(yīng)激、線粒體功能衰竭、鈣超載、興奮性氨基酸毒性及細胞凋亡等機制引起黑質(zhì)DA能神經(jīng)元變性，導(dǎo)致發(fā)病。
不可逆轉(zhuǎn)的「顫抖命運」
由于帕金森氏病的許多主要特征是由多巴胺能神經(jīng)元喪失而引起的，因此傳統(tǒng)治療的重點是補充多巴胺受體激動劑和增強劑等藥物治療，來延緩帕金森氏病發(fā)展進程。
但隨著時間的推移，這些藥物的療效會消失并會產(chǎn)生副作用，這些副作用包括不穩(wěn)定的運動反應(yīng)和不自主運動（運動障礙）以及神經(jīng)精神問題。
所以藥物的治療只能緩解癥狀，而不能治愈此疾病，而最有希望逆轉(zhuǎn)疾病進展的方法是替換在疾病過程中丟失的特定多巴胺神經(jīng)元。
那如何找回導(dǎo)致多巴胺就分泌不足的神經(jīng)元呢？
研究人員將目光轉(zhuǎn)向了具有自我更新和多向分化能力的干細胞，并認為使用干細胞療法來替換疾病發(fā)生過程中丟失的多巴胺神經(jīng)元是根治這項疾病的療法！
干細胞療法：找回丟失的神經(jīng)元
干細胞是一種出于未分化狀態(tài)的多潛能細胞，能夠不斷分裂增殖，自動分化成各種類型的細胞和組織。目前全球在研的干細胞治療帕金森項目中多使用間充質(zhì)干細胞、胚胎干細胞、誘導(dǎo)性多能干細胞。
間充質(zhì)干細胞取材方便、來源廣泛、免疫原性弱，并且具有向多巴胺能神經(jīng)元分化并釋放神經(jīng)營養(yǎng)因子的能力，還具備免疫調(diào)節(jié)，神經(jīng)保護，血管生成，趨化作用和刺激駐留干細胞分化出不同分子。
胚胎干細胞的優(yōu)勢在于具備無限增殖與分化的能 力，但是存在著倫理學(xué)、來源缺乏等問題；
基于2006年諾貝爾獎得主Yamanaka博士的科學(xué)突破，誘導(dǎo)性多能干細胞（iPS細胞）可以通過誘導(dǎo)成體細胞進入胚胎樣狀態(tài)，具有胚胎干細胞相同的多功能性而沒有相關(guān)的倫理問題?，F(xiàn)在研究人員將來自皮膚或血液的細胞重新編程為胚胎樣狀態(tài)，然后它們能夠分化成為體內(nèi)任何細胞類型，包括大腦神經(jīng)元。
△iPS細胞分化而來的神經(jīng)元（圖源：nature）
干細胞移植治療帕金森病的目的是修復(fù)黑質(zhì)神經(jīng)元變性引起的紋狀體多巴胺能通路損傷。基于干細胞的特性，其治療機制主要有三點：
向病變組織滲透融合，轉(zhuǎn)化為多巴胺能神經(jīng)元，替代損傷細胞，重建神經(jīng)環(huán)路，從而達到恢復(fù)神經(jīng)功能的目的；
分泌各種營養(yǎng)因子，起到對多巴胺能神經(jīng)元保護及營養(yǎng)作用；
創(chuàng)造適宜的局部微環(huán)境，促進內(nèi)源性多巴胺能神經(jīng)元的自我修復(fù)進程。
目前，利用干細胞來治療帕金森的臨床試驗已在全球多個地區(qū)開展，并且已有成功案例：
在研干細胞藥物ISC-hpNSC臨床結(jié)果積極
文首提及的來自澳大利亞的Kevin Weeks便是受益者。Kevin Weeks在63歲以前堅持了多年的良好生活作息，并熱愛自行車運動，一直以來身體狀況良好，但在2013年10月24日，被確診為早發(fā)性帕金森氏病，這對于運動愛好者來說沒有比這更慘的命運；2016年12月，他接受了多巴胺干細胞治療，并且這是世界上首次進行的實驗性手術(shù)，此項手術(shù)涉及到將3000萬個神經(jīng)干細胞植入到大腦的14個不同位置中；2017年，恢復(fù)良好的凱文還參加了長達1400公里的騎行比賽，為帕金森患者們籌集資金。
這項試驗采用的在研干細胞療法為 ISC-hpNSC，由美國國際干細胞公司（ISCO）開發(fā)。
ISC-hpNSC細胞是從人類孤雌生殖干細胞中分化并且高度提純的神經(jīng)干細胞，通過提供腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子、免疫調(diào)節(jié)以及提供替代細胞來改善帕金森癥狀。此次試驗的臨床數(shù)據(jù)顯示，人類神經(jīng)干細胞有望成為帕金森病的治療手段。
全球首個iPS細胞治療帕金森臨床試驗
2017年8月，日本科學(xué)家于《Nature》期刊發(fā)表了研究證明多巴胺前體細胞能改善猴子帕金森病的癥狀。通過將健康人群和帕金森患者的iPS細胞轉(zhuǎn)化為能產(chǎn)生多巴胺的神經(jīng)元，植到患有帕金森氏病的獼猴模型中。結(jié)果顯示，iPS細胞植入發(fā)揮中腦多巴胺能神經(jīng)元作用，不僅恢復(fù)了病猴的各種運動功能，并在植入后兩年內(nèi)，沒有轉(zhuǎn)化成任何腫瘤。
△《Nature》期刊報道：人類多巴胺神經(jīng)元iPS細胞用于猴類模型
https://www.nature.com/articles/nature23664
iPS細胞在猴子身上實驗成功后，日本政府批準了研究人員進行首個人體臨床試驗。同年10月，研究人員將由iPS細胞培養(yǎng)的240萬多巴胺前體細胞植入一名50歲的患者左腦。
△《Nature》期刊報道首例干細胞移植治療帕金森人體實驗啟動
https://www.nature.com/articles/d41586-018-07407-9
研究人員表示，患者狀況良好，并沒有太大的不良反應(yīng)。并且，該團隊計劃在2020年底之前，進一步對其他6名帕金森病患者進行治療，以測試該技術(shù)的安全性和有效性。如果這項試驗順利進行，研究人員表示最早在2023年，根據(jù)日本的再生藥物快速審批制度，該藥物就可以出售給患者。
國內(nèi)研究進展
在我國的研究中進展中，2018年，首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院細胞治療中心陳志國教授和張愚教授團隊在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域著名雜志《治療診斷科技》上發(fā)表論文指出，他們通過血液細胞重編程獲得人源誘導(dǎo)神經(jīng)干細胞（iNSC），并通過小鼠模型驗證了這一干細胞分化移植治療帕金森病的安全性和有效性，為帕金森病患者的自體細胞治療提供了臨床前基礎(chǔ)。
△陳志國教授團隊在《Theranostics》上發(fā)表的論文
2018年9月9日 doi：10.7150 / thno.26643
同年，6 月14日，中科院院士科研團隊在stem cell reports上發(fā)表了最新成果，該團隊在猴模型中測試了人胚胎干細胞來源的神經(jīng)細胞治療帕金森病的安全性和有效性，展示了長達2年的評價數(shù)據(jù)，表明人胚胎干細胞分化的神經(jīng)細胞相對安全，且有明顯效果。為我國首項基于胚胎干細胞的I/II期帕金森治療臨床研究提供了臨床前數(shù)據(jù)支持。
△中科院院士科研團隊在《stem cell reports》上發(fā)表的論文
June 14, 2018DOI:https://doi.org/10.1016/j.stemcr.2018.05.010
參考文獻：
1.帕金森病的干細胞治療進展，中國組織工程研究與I 臨床康復(fù),李海斌，石炳毅
2.http://internationalstemcell.com/2018/01/09/story-kevin-weeks/
本文源自:華夏源干細胞
經(jīng)授權(quán)轉(zhuǎn)載，細胞王國略有修改
