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“以毒攻毒”

多年來，花生過敏，無藥根治。最好的應對方法，就是“不吃不碰”。

然而，這一境況可能會終結于2020年1月。屆時，世界首個花生過敏口服藥有望獲批上市。

全球頂級醫(yī)療中心美國克利夫蘭診所將之列為“2020年十大醫(yī)療創(chuàng)新”，稱這將大幅緩解患者及家屬的焦慮，降低其心理壓力，不再為“防不勝防的過敏反應”而焦慮。

但，隨著時間臨近，關于這一療法安全性、有效性的爭論，卻不絕于耳。

這個被稱為“食物過敏突破性成果”的口服生物藥，學名是AR101。其有效成分就是一小搓脫脂、輕度烘焙的花生粉末，可以與食物混合服用，每天1次。

大多數(shù)人吃花生時，身體就是消化、吸收。但對過敏者來說，花生中的某些蛋白質一旦進入人體，免疫系統(tǒng)如臨大敵，通過連鎖反應，產生一種被稱為IgE的蛋白質。

IgE視花生蛋白質為“恐怖分子”，會動員免疫系統(tǒng)群起而攻之，結果是產生組胺等物質。輕則誘發(fā)瘙癢、紅腫、起風疹，嚴重的會嘔吐、腹瀉、呼吸困難，乃至會出現(xiàn)過敏性休克，甚至死亡。

AR101的治療原理，就是通過小劑量、長時間口服過敏原——花生蛋白，讓過度活躍的免疫系統(tǒng)不再緊張、敏感，從而建立耐受。

這一過程被稱為口服免疫，是脫敏治療的一種。

花生過敏圖解。

www.discoverymedicine.com

脫敏治療始于百余年前。

彼時，英國兩名醫(yī)生Noon和Freeman，嘗試給過敏患者注射花粉提取物，以建立其對過敏原的耐受度，減輕過敏癥狀。相關研究結果于1911年，發(fā)表在《柳葉刀》雜志。這是最早利用脫敏原理進行治療的文獻記錄。

兒童變態(tài)反應學家、美國杜克大學醫(yī)學中心Wesley Burks博士認為，注射方式太危險。于是，研發(fā)出口服漸進式的免疫療法。

圖片來源：www.anaphylaxis.org.uk

目前，脫敏治療有注射、口服、經皮貼片等方式。AR101若能上市，將是首個花生過敏口服免疫藥物。

2018年年底，《新英格蘭醫(yī)學雜志》（NEJM）發(fā)布AR101的3期臨床試驗結果，稱其治療4-17歲受試者花生過敏時，到達主要終點和關鍵次要終點。

一方面，AR101能改善過敏患者的花生耐受量。治療結束后，約有2/3兒童能建立耐受（600毫克花生蛋白）。有一部分繼續(xù)服用AR101的受試者，最高可耐受2000毫克的花生蛋白。另一方面，AR101還能改善花生過敏的次數(shù)和嚴重程度，減少臨床上顯著的過敏癥狀。

一般，一顆花生含兩粒完整的花生仁。每?；ㄉ屎?50-300mg花生蛋白質；每半?；ㄉ?25-150mg花生蛋白。/ 網絡

但該文也表示，試驗存在幾個問題。包括：入組受試者均為無法耐受≤100mg花生蛋白的人群，缺乏其他人群的有效性數(shù)據(jù)。

其次，為保證一致的人口特征，本次試驗受試者僅在白人男性中展開。對女性患者和其他種族人群，暫無數(shù)據(jù)。目前亦沒有長期安全性數(shù)據(jù)。

2019年9月，美國食品和藥品管理局（FDA）聯(lián)合過敏產品咨詢委員會（APAC），對AR101進行投票。9位專家以7:2的投票結果，支持AR101的療效數(shù)據(jù)；以8:1的結果支持安全性數(shù)據(jù)。此前，美國FDA已授予AR101治療花生過敏的快速通道資格和突破性藥物資格。

“它并非一個快速解決方案，也并不意味著服藥后，過敏者可以隨意吃花生了。但，至少耐受3-4?；ㄉ?，這對患者及家屬來說，具有重要意義。大家不用再提心吊膽了?！?/span>

上文作者之一、ACAAI食品過敏委員會副主席Jay Lieberman博士指出，食物過敏不是一天兩天的事情，而是終生徒刑。即使是“百密一疏”，輕則進醫(yī)院，重則危及生命。

此外，基于AR101原理研發(fā)的首個雞蛋過敏口服免疫生物藥，也已進入2期臨床。這對亞洲人來說，是個好消息。因為雞蛋是亞洲人的主要過敏原之一。

2019年9月，美國食品和藥品管理局召開會議，評估AR101的安全性和療效數(shù)據(jù)。/ APAC

今年3月，NEJM期刊薈萃（NEJM Journal Watch）發(fā)文，也支持花生過敏口服免疫治療。120名花生過敏兒童和成人（7-55歲）被隨機分成3組。在采用口服免疫治療的兩組中，85%的人在2年時，通過大劑量花生蛋白激發(fā)試驗。而對照組只有4%的患者通過。

但6月時，《柳葉刀》發(fā)布一篇Meta分析，卻提出不同意見。

研究人員幾乎搜羅了所有關于花生脫敏治療的RCT試驗，數(shù)據(jù)截至2018年6月，涵蓋一系列知名數(shù)據(jù)庫，包括MEDLINE、EMBASE、Cochrane數(shù)據(jù)庫，WHO臨床試驗平臺、美國FDA和歐洲EMA數(shù)據(jù)庫，以及拉丁美洲、加勒比地區(qū)、中國數(shù)據(jù)庫。

結果顯示，無論是否接受脫敏治療，花生過敏兒童的生活質量沒有改善。與沒有進行口服脫敏治療者相比，口服脫敏治療雖然有效，卻會增加治療者的過敏風險。

在接受花生脫敏治療的兒童中，發(fā)生過敏性休克的風險和頻率增加約3倍；腎上腺素使用率增加約2倍。其他嚴重不良事件、非過敏反應（嘔吐）、上氣道反應和下呼吸道反應風險等，均增加。

“口服免疫治療依然是一種試驗性方法，存在不安全性，不可靠也不穩(wěn)定。預防接觸過敏原，比有目的的脫敏治療更為安全、可靠。”該文稱。

有媒體稱，若AR101獲批上市，患兒要保持脫敏狀態(tài)，需無限期使用AR101。考慮到研究結論不統(tǒng)一，患兒父母將面臨艱難選擇。

《科學美國人》雜志撰寫評論，提出另一個設想：或許，我們該試著種一些“不會導致花生過敏的花生”？！

該評論表示，目前已經確認花生的部分致敏成分，可以將其從花生基因中消除。“以前，科學界缺少工具。但現(xiàn)在不一樣了。我們可以利用分子編輯技術，修剪花生蛋白表面，使其無法激發(fā)人體免疫系統(tǒng)。其他植物蛋白過敏，或許也能通過這一辦法治愈?！?/span>

此外，有評論引用《花生過敏臨床指南（2017年）》（Clinical Guidelines Issued for Preventing Peanut Allergy）稱，要防過敏，父母應注重喂養(yǎng)方式。如從嬰兒期有計劃地喂食含花生成分食物，長大后過敏程度會大幅下降。

該份指南包括3個獨立部分，分別對應高到低3種風險程度的嬰幼兒。

第一，針對嚴重濕疹癥狀、對雞蛋過敏或兩者兼具的嬰兒：這是花生過敏的高風險群，建議在4-6個月齡時，在嬰兒飲食里摻入含有花生的食物，以降低過敏風險。

在喂食含花生成分食物前，應咨詢嬰兒的保健提供者，完成抽血檢測過敏反應或其他測試。根據(jù)測試結果，評估花生該不該、或如何安全地添加進嬰兒飲食。

第二，針對輕或中度濕疹的嬰兒：在6個月齡左右，添加含花生食物，以減少花生過敏風險。

第三，沒有濕疹或任何食物過敏問題的嬰兒：父母可以自由選擇要不要添加含花生的食物。

這一指南還強調，不論小孩處在哪種風險狀態(tài)，在添加含有花生的食物前，都應該開始吃固體食物，確定發(fā)育正常后才嘗試。此外，不要給孩子一整?；ㄉ蛞淮蟪谆ㄉu，以免發(fā)生窒息。已有皮膚過敏癥狀或對蛋類敏感的嬰幼兒，最好在醫(yī)師觀察下，試吃第一口含花生的食物。

資料來源：

1.AR101 Oral Immunotherapy for Peanut Allergy. N Engl J Med 2018; 379:1991-2001 DOI: 10.1056/NEJMoa1812856

2.Derek k Chu et al. Oral immunotherapy for peanut allergy (PACE): a systematic review a nd meta-analysis of efficacy and safety. Lancet, April 25, 2019.

3.Fleischer D M, Sicherer S, Greenhawt M, et al. Consensus communication on early peanut introduction and the prevention of peanut allergy in high-risk infants[J]. Pediatrics, 2015, 136(3): 600-604.

4.Sustained outcomes in oral immunotherapy for peanut allergy (POISED study): A large, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2 study. Lancet 2019 Sep 12; [e-pub]. (https://doi.org/10.1016/S0140-6736(19)31793-3)

5.Breeding a Nonallergenic Peanut. ScientificAmerican

6.FDA Allergenic Products Advisory Committee Votes to Support the Use of Aimmune’s PALFORZIA? (AR101) for Peanut Allergy

7.NIH-sponsored expert panel issues clinical guidelines to prevent peanut allergy. National Institute of Health

8.Peanut Oral Immunotherapy for Peanut Allergy. NEJM Journal Watch

本文首發(fā)：醫(yī)學界

本文作者：燕小六

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