腦梗死是由于腦部血液供應障礙，缺血、缺氧所導致的局限性腦組織的缺血性壞死或軟化。腦梗死后缺血中心區(qū)的神經(jīng)元迅速壞死，周圍缺血半暗帶出現(xiàn)。及時挽救缺血半暗帶區(qū)腦組織，調節(jié)腦血流量，建立側支循環(huán)，改善供血，有效恢復神經(jīng)功能，是腦梗死急性期治療的重要靶點。腦血管儲備（cerebrovascularreserve，CVR）是指在生理或病理刺激作用下，腦小動脈與毛細血管出現(xiàn)代償性擴張或收縮使腦血流維持正常的能力。研究顯示，腦卒中后患者的CVR與腦側支循環(huán)的建立密切相關，是腦卒中的一個獨立危險因素。故提高CVR功能是防治急性腦梗死的有效措施。關于CVR的概念近10余年逐漸受到重視，監(jiān)測的手段越來越多。鑒于CVR在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的重要地位，臨床醫(yī)師也在積極研究能提高腦梗死患者CVR的藥物。據(jù)報道，丁苯酞、辛伐他汀、通心絡等均能提高缺血性腦血管病患者的CVR。但以上藥物還遠遠不能滿足臨床的需要。尤其是有關中醫(yī)中藥對腦梗死患者CVR影響的研究還很少。
補陽還五湯出自清代王清任《醫(yī)林改錯》，是治療氣虛血瘀型腦梗死的經(jīng)典方劑，能活血化瘀、益氣通絡，原方主要用于恢復期腦梗死的治療?，F(xiàn)代臨床研究將補陽還五湯用于急性腦梗死的治療，同樣收到了很好的療效。前期研究證實補陽還五湯能改善氣虛血瘀癥患者的血液流變學指標，預防血栓，改善血液高凝狀態(tài)，保護血腦屏障，降低血管通透性，減輕腦水腫，從而改善神經(jīng)功能缺損，減少梗死體積。而對于補陽還五湯對CVR的影響，目前還鮮有報道。為進一步明確補陽還五湯治療急性腦梗死的機制，本研究探討采用經(jīng)顱多普勒（transcranial Doppler，TCD）結合屏氣試驗評價補陽還五湯對氣虛血瘀型急性腦梗死患者CVR功能的影響。
1 資料與方法
1.1 一般資料 選取2015年1月至2016年6月北京老年醫(yī)院神經(jīng)內科收治的發(fā)病后48h內入院治療的急性腦梗死患者150例。采用隨機數(shù)字表法分為治療組和對照組。治療組78例，男46例，女32例，年齡55~73歲，平均（62.3±6.7）歲；既往合并高血壓者53例，糖尿病31例，冠心病24例，高脂血癥27例。對照組72例，男43例，女29例，年齡56~72歲，平均（63.6±5.8）歲；既往合并高血壓者50例，糖尿病28例，冠心病22例，高脂血癥24例。治療組入院時神經(jīng)功能缺損評分（TheNational Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）平均（16.9±4.6）分，對照組入院時NIHSS評分平均（17.1±4.2）分。兩組患者年齡、性別、既往史及入院時NIHSS評分基線比較差異無統(tǒng)計學意義，具有可比性。
1.2 臨床診斷標準 急性腦梗死西醫(yī)診斷標準首先符合1995年中華醫(yī)學會第四次全國腦血管病學術會議修訂的診斷標準，并經(jīng)頭部CT或頭顱MRI檢查證實并排除腦出血；患者神志清楚，病情允許且能配合TCD檢查。中醫(yī)辨證標準，中風病氣虛血瘀證診斷標準參照《中藥新藥臨床研究指導原則》：主證見半身不遂，口舌歪斜，言語蹇澀或不語，感覺減退或消失；次證見面色晄白，氣短乏力，自汗出，舌質暗淡，舌苔白膩或有持恒，脈沉細。
1.3 納入標準 ①年齡55~75歲；②發(fā)病后48 h之內；③符合急性腦梗死的西醫(yī)診斷標準和氣虛血瘀證中醫(yī)辨證標準的患者；④符合北京老年醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會（批號2015-001）要求并或批準，患者及家屬知情同意并簽署知情同意書。
1.4 排除標準 排除短暫性腦缺血發(fā)作及可逆性神經(jīng)功能缺失；排除腦血管畸形；排除慢性阻塞性肺病、哮喘、嚴重心肝腎功能不全、惡性腫瘤者；排除不能進行TCD檢查及不能進行屏氣試驗者或屏氣時間<25s者。
1.5 剔除及病例脫落標準 研究對象出現(xiàn)了嚴重的不良反應、并發(fā)癥，不宜繼續(xù)進行研究者；研究對象不能耐受治療過程，自行退出者；資料不全無法判定療效者。
1.6 治療方法 兩組均給予西醫(yī)規(guī)范治療，包括常規(guī)給予抗血小板聚集治療（阿司匹林腸溶片，拜耳醫(yī)藥保健有限公司，國藥準字J20130078，口服，100mg/次，1次/d；或硫酸氫氯吡格雷片，杭州賽諾菲安萬特民生制藥有限公司，國藥準字J20130083，口服，75mg/次，1次/d），根據(jù)病情給予脫水降顱壓，腦細胞保護藥物，他汀類降脂治療；調控血壓、血糖，防治并發(fā)癥等，并根據(jù)神經(jīng)功能缺損情況給予對應的康復治療。對照組在西醫(yī)規(guī)范治療基礎上加三七通舒膠囊（成都華神集團股份有限公司，國藥準字Z20030109）口服，0.2g/次，3次/d。
治療組在西醫(yī)規(guī)范治療的基礎上給予補陽還五湯加減治療，
方藥組成：
黃芪60g，當歸15g，赤芍15g，川芎10g，桃仁10g，紅花10g，地龍10g。辯證加減：
痰熱者加黃芩10g、竹茹10g；
偏寒者，加附子10g；
脾虛者，加黨參30g，白術15g；
頭暈目眩者加天麻10 g，珍珠母10g；
半身不遂以上肢為主者，加桑枝15 g，桂枝9g，
以下肢為主者，加牛膝30g，杜仲15g。
中藥飲片均來自北京老年醫(yī)院中藥房，經(jīng)北京老年醫(yī)院主管藥師李亞紅鑒定符合2015年版
《中國藥典》的規(guī)定。中藥湯劑由本院中藥房常壓1+1煎藥包裝一體機（北京東華原醫(yī)療生產(chǎn)，型號YJ20/1+1）煎制包裝，每7付藥統(tǒng)一煎制后分包。諸藥加水8~10倍，浸泡30min，煎煮2次，每次45min，自動包裝，180 mL/包，1包/次，2次/d，早晚分服。2周為1個療程。
1.7 觀察指標及檢測方法
1.7.1 神經(jīng)功能缺損評分 采用美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評估治療前，治療后7 d，治療后14 d兩組患者神經(jīng)功能缺損程度。NIHSS評分總共11條，15項，包括意識7分（意識水平3分、意識水平提問3分別、意識水平指令2分）、凝視2分、視野3分、面癱3分、上肢運動8分（左右各4分）、下肢運動8分（左右各4分）、共濟失調2分、感覺2分、語言3分、構音障2分、忽視2分，共計42分。
1.7.2CVR功能的評測 運用TCD技術結合屏氣試驗檢測患者治療前和治療后14 d的CVR功能，分別記錄CVR，屏氣指數(shù)（BMI）和平均血流速度（Vm）上升率。儀器采用江蘇佳華電子設備有限公司生產(chǎn)的RH-3200型經(jīng)顱多普勒超聲儀。具體評測過程如下，患者取仰臥位，平靜呼吸4~5min，由專業(yè)人員用2 MHz脈沖探頭固定于被檢者顳窗，55~60mm深度檢測大腦中動脈（MCV）的血流速度，取得理想大腦中動脈信號后探頭用頭架固定。V基線，平靜呼吸，檢測雙側大腦中動脈多普勒頻譜，待流速穩(wěn)定后，記錄并計算大腦中動脈血流速度（V基線）；V改變后，所有患者在試驗前均進行屏氣練習?；颊咴谧匀缓魵饽┢翚?，測定屏氣時最高大腦中動脈血流速度（V改變后），并記錄屏氣時間。CVR計算公式，CVR＝（V改變后－V基線）/V基線×100%。CVR指數(shù)為相對斜率，是每1 mmHg CO2分壓改變對應血流速度變化的百分率（1mmHg=0.133 kPa）。用屏氣時間對CVR的計算結果進行標準化，計算BHI。BHI=（V改變后－V基線）/V基線×100%/屏氣時間。Vm上升率（%）＝（V改變后－V基線）×100%／V基線。
1.8 療效標準 參照《腦卒中患者臨床神經(jīng)功能缺損評分標準》，以神經(jīng)功能缺損積分值的減少為依據(jù)分為5級：基本痊愈，神經(jīng)功能缺損程度評分減少90%~100%，病殘程度評價為0級；顯效，神經(jīng)功能缺損程度評分減少46%~89%，病殘程度評價為1~3級；有效，神經(jīng)功能缺損程度評分減少18%~45%；無效，神經(jīng)功能缺損程度評分減少或增加<18%以內；惡化，神經(jīng)功能缺損程度評分增加≥18%以上?？傆行?/span>=（基本痊愈例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。
1.9 統(tǒng)計學處理 所有數(shù)據(jù)均采用SPSS17.0軟件進行統(tǒng)計。對于一般資料、證候的描述采用描述性分析；療效觀察采用%；計數(shù)資料采用x2檢驗，計量資料采用均數(shù)±標準差表示，組間比較采用t檢驗。P<0.05時認為差異有統(tǒng)計學意義。
2 結果
2.1兩組患者臨床療效比較 治療組臨床療效總有效率達到91%，對照組為76.4%，治療組療效優(yōu)于對照組（P<0.05）。
2.2 兩組患者NIHSS評分比較 與治療前比較，治療組治療后7，14 d NIHSS評分明顯降低（P<0.05）；對照組治療后14 d NIHSS評分明顯降低（P<0.05）。治療后與對照組比較，治療組NIHSS評分降低明顯（P<0.05）。
2.3 兩組患者CVR功能比較 與治療前比較，治療后14d治療組CVR，BMI，Vm上升率均明顯升高（P<0.05）；對照組CVR功能明顯升高（P<0.05）；治療后與對照組比較，治療組CVR，BMI，Vm上升率明顯升高（P<0.05）。見表3。
2.4 不良反應及剔除脫落病例 兩組均無明顯不良反應發(fā)生，無剔除脫落病例。
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3 討論
補陽還五湯由清代王清任創(chuàng)立，王氏認為“元氣既虛，必不能達于血管，血虛無氣，必停留而瘀”。故創(chuàng)立補陽還五湯，“此方治半身不遂，口眼?斜，言語蹇澀，口角流涎、下肢痿廢，小便頻數(shù)，遺尿不禁。”補陽還五湯由7味藥組成，原方以黃芪為君藥，生用大補元氣之虛，意在氣旺血行；臣藥以當歸尾，活血祛瘀而不傷正，其余赤芍、川芎、桃仁、紅花為佐使，協(xié)助當歸尾活血化瘀通絡，地龍（去土）力專善走，周行全身，亦為佐藥。
全方配伍嚴謹，氣血并顧，標本兼治。中醫(yī)學認為缺血性腦血管病以氣血不足、脈絡空虛為主要病機，多由素體稟賦不足、氣候突變、勞役過度、飲食不節(jié)、情感過極等，導致氣血生化無源，無力充養(yǎng)腦竅；或氣血運行受阻，痹阻于腦絡而致，治療上當以益氣活血通絡為原則。故補陽還五湯一經(jīng)創(chuàng)立，便得到臨床推崇，成為治療氣虛血瘀型腦梗死的代表方劑。
現(xiàn)代研究從理論到臨床對補陽還五湯進行了深入探討。研究證實補陽還五湯能抑制血小板激活，減少粥樣斑塊的形成及穩(wěn)定斑塊，抑制血栓形成，改善腦側支循環(huán)；降低血液黏稠度，改善血液流變學，降低血脂，抑制血小板活化因子活性，改善慢性腦缺血患者腦血流狀況。補陽還五湯可以增加大鼠腦組織血管內皮生長因子（VEGF）和堿性成纖維細胞生長因子（bFGF）的表達，促進急性腦缺血大鼠缺血區(qū)血管新生，還可以通過激活了血色素氧合酶（HO）-1蛋白的表達，繼而增加了一氧化碳（CO）的合成和釋放，發(fā)揮腦保護作用，從而減輕腦缺血所造成的神經(jīng)功能損傷。本研究從腦血管儲備方面探討補陽還五湯在氣虛血瘀型腦梗死中的治療價值用，為補陽還五湯治療腦梗死提供了新的理論依據(jù)。
CVR通過各種代償機制維持腦血流穩(wěn)定或調控腦血流量以適應腦功能的需要，包括腦結構儲備、腦血流儲備和腦代謝儲備。本研究采用TCD結合屏氣實驗來評估腦梗死患者CVR的功能，包括腦血管擴張儲備、收縮儲備和整體功能儲備。研究表明CVR的減低可以顯著增加頸動脈狹窄或者閉塞患者發(fā)生缺血性卒中的危險。
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國內研究也發(fā)現(xiàn)重度大腦中動脈狹窄或閉塞的患者，CVR下降，患者發(fā)生進展性卒中的比例明顯高于儲備正常者，急性期轉歸不良比例也明顯高于儲備正常者。劉明勇等通過灌注CT或吸入5%CO2方法測定CVR功能，發(fā)現(xiàn)2.5年后37例儲備下降者中總共有7例發(fā)生缺血性腦卒中，并且均發(fā)生于CVR下降側的腦組織。因此，CVR功能的下降可能會增加將來發(fā)生缺血性腦卒中的風險。而且，賈艷紅等[25]對血管病變程度與CVR的相關性進行了研究，發(fā)現(xiàn)血管狹窄程度越重，受累的血管越多，CVR功能越差。綜上，CVR與血管狹窄密切相關，既是腦梗死的獨立危險因素，又是判斷腦梗死預后的重要指標。增強腦組織CVR功能，是腦梗死急性期治療的有效措施。本研究結果表明治療組在服用補陽還五湯14d后CVR功能明顯改善，BMI，Vm上升率增加。
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說明補陽還五湯能改善腦梗死患者的缺血動脈的擴張，降低血管阻力，改善腦供血，維持正常的腦組織代謝功能。而對照組在治療14d后CVR也有升高，但無統(tǒng)計學意義。兩組比較，CVR，BMI，Vm上升率等均有統(tǒng)計學意義。表明急性腦梗死患者服用補陽還五湯確能提高CVR功能。
目前，常用的CVR評價方法包括正電子計算機斷層攝影術（PET）、單光子計算機斷層攝影術（SPECT）、CT灌注成像（CTP）、氖增強CT，MRI中的灌注加權成像（PWI）和TCD法。TCD是間接檢測CVR的方法。TCD將低頻聲波與脈沖多普勒相結合，通過穿透顱骨的薄弱部位，檢測顱內動脈血流動力學的變化，進而推測側支循環(huán)的信息。血管擴張刺激的方法包括CO2吸入、乙酰唑胺注射和窒息。本研究采用TCD結合窒息即屏氣的方法檢測CVR。其檢測機制為通過改變動脈血和細胞外液的CO2分壓，擴張腦血管，改變腦循環(huán)阻力，增加腦血流量，再以TCD探測其血流速度變化，進而評價CVR狀況。本研究主要通過顳窗探測大腦中動脈的血流速度。原因是顳窗骨質較薄，較易獲得穩(wěn)定的血流信號。TCD結合屏氣試驗評價CVR，優(yōu)點是簡便易行，可重復操作，對患者無創(chuàng)傷；缺點是穩(wěn)定性差。故我們選用技術成熟的醫(yī)師進行TCD檢查，測試前對所用受試者進行屏氣試驗訓練，以保證數(shù)據(jù)的可靠性。
NIHSS評分是1989年為急性卒中的治療研究提出的神經(jīng)功能檢查量表，是評估腦血管病患者神經(jīng)系統(tǒng)功能損傷的重要指標，也是在日常臨床和試驗中應用最多的卒中功能檢查量表。該量表應用簡便，經(jīng)過簡單的培訓，可以被醫(yī)務人員快速掌握，可反復評測。NIHSS評分越低，患者的神經(jīng)系統(tǒng)損傷程度越低。NIHSS得分變化2分或更多常提示患者的臨床狀態(tài)出現(xiàn)重要變化。
本研究顯示治療組服用補陽還五湯后NIHSS評分明顯降低，治療后7dNIHSS評分降低，治療后14d進一步降低。而對照組NIHSS評分在治療后7，14d也有降低，但降低幅度小于對照組。
表明補陽還五湯對改善急性腦梗死患者的意識水平、肢體運動、面癱、凝視、言語、共濟失調等均有較好的療效。治療組有效率91.0%，對照組總有效率76.4%，治療有效率得到明顯提高，兩組比較差異有統(tǒng)計學意義。這與其他研究一致。
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綜上，補陽還五湯是治療急性腦梗死的有效方劑，可提高腦梗死患者的治療有效率，改善神經(jīng)功能缺損，其機理可能與改善腦血管儲備功能有關。
