錯(cuò)誤折疊蛋白形成的淀粉樣纖維與阿茲海默癥有關(guān)。
一個(gè)備受爭議的研究指出，老年癡呆這一神經(jīng)退行性疾病可能具有傳染性。這一結(jié)論引發(fā)學(xué)界熱議。研究者們正努力尋找真相。
在過去的25年中，John Collinge一直致力于研究神經(jīng)學(xué)，見過了數(shù)百個(gè)人類大腦。但是，2015年1月，他觀察到了一個(gè)從未見過的現(xiàn)象。
他和團(tuán)隊(duì)其他成員當(dāng)時(shí)在研究幾名曾接受來自人類尸體的生長激素注射的患者的大腦解剖。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，這些四五十歲的患者腦內(nèi)存在一種錯(cuò)誤折疊蛋白——朊蛋白。朊蛋白能引起克雅氏?。–reutzfeldt–Jakob disease）。但是，在Collinge看來，這些大腦看起來非同尋常，原因并不是朊蛋白病造成的損傷，而是另一種受損模式。Collinge指出，很顯然，發(fā)生了一些出乎意料的事情。這些患者腦內(nèi)有白色斑塊——典型的阿爾茨海默氏癥癥狀。換句話說，這些患者看起來像年輕人一樣，但患了一個(gè)老人才會(huì)得的病。
對于Collinge來說，這引出了一個(gè)令人擔(dān)憂的結(jié)論：這提示了生長素注射可以傳播朊蛋白和蛋白斑塊——這是阿茲海默癥可以傳播的首個(gè)證據(jù)。如果真是這樣，事情就鬧大了：污染的醫(yī)療器械、器官移植、輸血和牙科手術(shù)等常規(guī)醫(yī)療手術(shù)都有可能能夠把老年癡呆的“種子” —— β-淀粉樣蛋白傳染給其他人。
Collinge認(rèn)為自己有責(zé)任迅速告知公眾這一事實(shí)。因此，他將這一研究成果發(fā)表在了2015年9月1出版的《自然》（Nature）上，這一研究迅速成為了世界各地的頭條新聞。英國《每日郵報(bào)》（Daily Mail）針對這一“潛在爆炸性的新研究”，提問“你會(huì)感染老年癡呆病嗎？”。Collinge對此非常謹(jǐn)慎。他強(qiáng)調(diào)，他們的研究并不意味著，阿爾茨海默氏癥實(shí)際上會(huì)傳染。無論多親近的看護(hù)者或者家人，都不會(huì)因?yàn)檎疹櫜∪硕腥纠夏臧V呆。但一些醫(yī)療手術(shù)可能在無意中傳播了β-淀粉樣蛋白。
關(guān)于該研究的新聞很快淹沒在信息的海洋里，但學(xué)界的熱議才剛剛開始。淀粉樣蛋白真的會(huì)傳染嗎？如果是這樣的話，它們能引起老年癡呆嗎？其他涉及錯(cuò)誤折疊蛋白的類似疾病是否也能以類似的方式傳播？在過去的十年中，不斷有證據(jù)表明，惡性蛋白（包括β-淀粉樣蛋白和其它能引起多種神經(jīng)退行性疾病，如阿茲海默癥、帕金森病和亨廷頓舞蹈病的蛋白）與朊蛋白具有類似的性質(zhì)，包括可傳染性。Collinge的數(shù)據(jù)支持了這一理論。
盡管這些問題很緊急，但它可能需要數(shù)年才能找到答案。在Collinge等人的研究啟發(fā)下，多個(gè)實(shí)驗(yàn)室開始尋找大腦解剖中淀粉蛋白類似物。今年1月發(fā)表的一個(gè)小型研究報(bào)道了一些相關(guān)案例。研究人員也在試圖找出淀粉樣蛋白的真面目，是否存在個(gè)別“品系”的淀粉樣蛋白格外有害。
一些研究人員指出，現(xiàn)在就得出結(jié)果為時(shí)過早。他們指出， Collinge研究的患者數(shù)量很少，且這些患者死前并沒有顯示出阿爾茨海默病的癥狀，同時(shí)，老年癡呆的發(fā)生還需要另一種毒蛋白tau。德國神經(jīng)退行性疾病研究中心（German Centre for Neurodegenerative Diseases）的科學(xué)主任Pierluigi Nicotera表示，我們必須記住，沒有確鑿的證據(jù)表明，淀粉樣蛋白可以傳染，也沒有證據(jù)表明，淀粉樣蛋白會(huì)像朊病毒一樣在大腦中蔓延，可能還有其它生物學(xué)解釋。
現(xiàn)在，可靠的答案基本沒有，憂慮倒是有一大堆。懷疑論者擔(dān)心，有一天處理危害極小的蛋白質(zhì)也要受到嚴(yán)格的生物安全監(jiān)督。另一些人則認(rèn)為，危險(xiǎn)可能被低估了，科學(xué)家們有責(zé)任盡快調(diào)查這一危險(xiǎn)。瑞士蘇黎世大學(xué)醫(yī)院的朊蛋白和淀粉樣蛋白研究者Adriano Aguzzi表示，在他看來，所有的淀粉樣蛋白在證據(jù)確鑿之前，都應(yīng)該被認(rèn)為是危險(xiǎn)的。
幾十年前，人們難以想象，在沒有遺傳背景或其它可以自我復(fù)制方式的情況下，能導(dǎo)致傳染病。但1982年，這一想法徹底改變。當(dāng)時(shí)，現(xiàn)在工作于加利福尼亞大學(xué)的Stanley Prusiner證明了，朊蛋白能致病。Prusiner表明，朊蛋白（PrP）可以以正常形式存在，也可以以錯(cuò)誤折疊形式存在，這種情況下，它具有傳染性。錯(cuò)誤折疊的朊蛋白能使正常朊蛋白也發(fā)生折疊錯(cuò)誤，產(chǎn)生級聯(lián)效應(yīng)，最終殺死細(xì)胞。它能引起羊瘙癢病、瘋牛病，以及人類的克雅氏病。
Prusiner等人也研究了朊病毒如何傳播。他們發(fā)現(xiàn)，為健康動(dòng)物注射含有朊病毒病的腦提取物，能引發(fā)疾病。這些朊病毒傳染性非常強(qiáng)，某些情況下，僅僅食用含有該蛋白的食物，就能患病。例如，研究者們認(rèn)為，英國多例變異型克雅氏病就是因?yàn)榛颊呤秤昧睡偱２∨Ｈ狻?/p>
此后，科學(xué)家們已經(jīng)認(rèn)識(shí)到，多種神經(jīng)退行性疾病都與錯(cuò)誤折疊蛋白有關(guān)，包括阿茲海默癥中的淀粉蛋白和tau蛋白，以及帕金森病中的α-突觸核蛋白。結(jié)構(gòu)生物學(xué)家把這些錯(cuò)誤折疊蛋白統(tǒng)稱為淀粉肽（amyloids）。β-淀粉蛋白會(huì)形成白色的斑塊，tau形成線狀，α-突觸核蛋白形成纖維蛋白沉淀。
阿茲海默癥是一種常見于老人的疾病，有多種誘因。
十多年前，這些相似性促使德國蒂賓根大學(xué)（University of Tübingen）的神經(jīng)科學(xué)家Mathias Jucker開展了這樣一項(xiàng)研究：對小鼠注射含有錯(cuò)誤折疊的淀粉樣蛋白的腦提取物，是否能引起小鼠腦內(nèi)異常折疊蛋白的聚集。他發(fā)現(xiàn)，的確如此，并且將其注射到肌肉里，效果也相同。Jucker因此認(rèn)為，如果淀粉蛋白進(jìn)入人的大腦，也會(huì)引起相同的效果，造成錯(cuò)誤折疊蛋白聚集。
Jucker的研究在當(dāng)時(shí)并沒有引起足夠的重視，原因是Jucker并沒有搞清楚一個(gè)患者腦內(nèi)的淀粉樣蛋白如何能進(jìn)入另一個(gè)人的大腦。為了研究這一問題，需要對一組接受過來自他人體內(nèi)物質(zhì)注射的個(gè)體作為受試者，對他們的大腦進(jìn)行詳細(xì)的檢查，最好是在還比較年輕的時(shí)候，還沒發(fā)生阿茲海默癥初期癥狀的時(shí)候，進(jìn)行檢查。
克雅氏病患者的大腦提供了這樣的機(jī)會(huì)。在1985年至1958年間，全世界約有30000人接受了來自成人垂體腺的生長激素注射，以治療生長發(fā)育問題。一些生長激素受到了朊病毒的污染。與所有的朊病毒疾病一樣，克雅氏病有很長的潛伏期，但一旦它蔓延到全腦，會(huì)很快破壞所有組織，一般患者在40多歲時(shí)發(fā)病。根據(jù)2012 年的統(tǒng)計(jì)，全世界有226人死于受朊病毒污染的生長激素制劑引起的克雅氏病。
Collinge并沒有著手研究朊蛋白與老年癡呆癥的聯(lián)系。英國國家醫(yī)療服務(wù)系統(tǒng)國家阮病毒診所（NHS National Prion Clinic）承擔(dān)了這項(xiàng)工作。他們對70%的死于朊病毒相關(guān)疾病的患者進(jìn)行腦解剖。研究者們會(huì)尋找這些大腦中的所有淀粉樣蛋白，并將其與朊蛋白區(qū)分開來。這一研究發(fā)現(xiàn)，很多死于克雅氏病的患者腦內(nèi)灰質(zhì)和腦血管中存在明顯的淀粉樣病變。
看到這些有淀粉樣病變的大腦時(shí)，Collinge就知道風(fēng)暴要來了。一方面，他需要提醒公眾，老年癡呆可能通過醫(yī)療手術(shù)傳染的風(fēng)險(xiǎn)，另一方面，他不希望引起不必要的恐慌。他草擬了一份措辭謹(jǐn)慎的新聞稿，通過國家朊病毒中心發(fā)布，建立了針對接受過生長激素注射治療患者的熱線。但出人意料的是，這一研究成果并沒有發(fā)生恐慌：除了一個(gè)或兩個(gè)博人眼球的頭條新聞外，大部分新聞措辭非常謹(jǐn)慎，并且大概只有10個(gè)人撥打過該熱線。
然而，對于科學(xué)家來說，這篇論文簡直吹響了戰(zhàn)爭的號(hào)角。凱斯西儲(chǔ)大學(xué)（Case Western Reserve University） 國家朊蛋白疾病病情管制中心（National Prion Disease Pathology Surveillance Center）的主任Jiri Safar指出，文章一發(fā)表，他們就意識(shí)到這對健康的影響。因此開始收集圖像和患者組織的石蠟塊。與很多學(xué)者一樣，Safar也擔(dān)心由于醫(yī)療操作導(dǎo)致淀粉樣蛋白的傳播。為此，他檢測了該中心的腦片庫，看看這些腦片中，是否包含了惡性淀粉樣病變。
答案還未揭曉。Safar表示，研究全美國的腦片樣本恐怕不易，他現(xiàn)在在研究國家衛(wèi)生機(jī)構(gòu)（National Institutes of Health）和疾病預(yù)防控制中心（Centers for Disease Control and Prevention）的大腦解剖。法國巴黎薩伯特慈善醫(yī)院（Pitié-Salpêtrière Hospital）的Charles Duyckaerts現(xiàn)在正在研究24名患者的腦部組織，今年下半年可能出結(jié)果。
另一項(xiàng)研究指出，另外228例克雅氏病是由移植來自尸體的受朊病毒污染的硬腦膜——包裹大腦的雙層膜——引起的。直到上世紀(jì)90年代末期，硬腦膜移植是腦手術(shù)中的常規(guī)手段。該研究于在1月發(fā)表，由蘇黎世大學(xué)醫(yī)院（University Hospital Zurich）國家朊病毒疾病參考中心（National Prion Diseases Reference Center）的Herbert Budka等人完成。他們研究了7例來自瑞士和奧地利的大腦，其中有5位患者的灰質(zhì)和血管中存在淀粉樣蛋白沉積。日本金澤大學(xué)（Kanazawa University）早發(fā)性癡呆研究者M(jìn)asahito Yamada也在研究大量類似疾病患者的腦片。他表示，他研究的16個(gè)大腦血管中出現(xiàn)異常高水平的淀粉蛋白沉淀。
然而，這樣的案例研究只能間接證明，β-淀粉蛋白可在手術(shù)治療過程中傳播。他們無法排除這種可能性：淀粉樣病變是由手術(shù)本身或患者本身的身體條件引起的。更確鑿的證據(jù)需要檢驗(yàn)生長激素和硬腦膜制備是否包含傳染性的淀粉樣蛋白，然后將這些試劑注射到動(dòng)物體內(nèi)，觀察其是否引起疾病。然而，大部分的試劑早就找不到了（因?yàn)楝F(xiàn)在不使用從尸體獲取的生長激素和硬腦膜）。Collinge有一些由英國衛(wèi)生部（UK Department of Health）儲(chǔ)存的原始生長激素樣本，他打算分析樣本中是否存在淀粉樣蛋白，并將其注射到小鼠體內(nèi)。他表示，這項(xiàng)工作將需要幾年時(shí)間才能完成。
還有另一個(gè)問題：沒有人知道作為“種子”的淀粉蛋白的大小和形態(tài)。Jucker在于克雅氏病無關(guān)的人類大腦組織中尋找這些疾病之源。Bonn的一個(gè)小組收集了700多個(gè)在過去25年接受過癲癇誘發(fā)組織切除手術(shù)的患者樣本。Jucker表示，這是最好的人類腦組織來源。他計(jì)劃在顯微鏡下仔細(xì)尋找任何微小的團(tuán)塊，或β-淀粉蛋白疑似物。該小組還定期記錄了患者手術(shù)前后的認(rèn)知技能，如語言和記憶能力。這便于探索β-淀粉蛋白的存在與患者認(rèn)知功能之間的聯(lián)系。
科學(xué)家已經(jīng)知道，tau和α-突觸核蛋白可以誘導(dǎo)小鼠出現(xiàn)神經(jīng)退行性疾病癥狀。2012年的兩項(xiàng)研究中，科學(xué)家們給工程化的帕金森疾病模型小鼠大腦注射α-突觸核蛋白纖維，這引發(fā)了帕金森病的早期癥狀和發(fā)作，并最終導(dǎo)致動(dòng)物死亡。另外一項(xiàng)研究表明，對正常小鼠注射類似物質(zhì)，也能誘發(fā)神經(jīng)退行性疾病的一些典型癥狀，并且小鼠變遲鈍了。對人類來說，α-突觸核蛋白可能并沒有這么強(qiáng)的作用——神經(jīng)退行性疾病的小鼠模型和人類的真實(shí)情況有些差異。但科學(xué)家們?nèi)匀恍枰J(rèn)真對待這種可能性，畢竟如果這些蛋白能傳染疾病，以后的手術(shù)就需要非常小心了。
如果老年癡呆等神經(jīng)退行性疾病真的可能傳染，后果非常嚴(yán)重。淀粉樣蛋白附著在金屬手術(shù)器械上，正常的滅菌操作無法使其失活，因此易在手術(shù)中傳播。這些“種子”可能在體內(nèi)潛伏幾年或幾十年，才擴(kuò)散到斑塊，或許與其它病理?xiàng)l件一起促成老年癡呆癥的發(fā)生。腦血管中的淀粉樣斑塊又會(huì)帶來另一種風(fēng)險(xiǎn)，因?yàn)樗鼈冊黾恿搜鼙谄屏训娘L(fēng)險(xiǎn)，導(dǎo)致中風(fēng)的發(fā)生。
但是，如果常規(guī)醫(yī)療程序真的增加了神經(jīng)退行性疾病的風(fēng)險(xiǎn)，為什么之前沒有檢測到？帝國理工學(xué)院（Imperial College London）的流行病學(xué)家Roy Anderson表示，以往的流行病學(xué)研究不一定能檢測到這一風(fēng)險(xiǎn)。他表示，正確的流行病學(xué)研究還沒有完成。他們需要非常大的和完善的阿茲海默癥患者數(shù)據(jù)庫，其中包括有關(guān)的癥狀發(fā)展和解剖數(shù)據(jù)的信息。他的團(tuán)隊(duì)現(xiàn)在正在研究少數(shù)可靠的數(shù)據(jù)庫，找到手術(shù)和阿茲海默癥的聯(lián)系。他認(rèn)為，目前的患者數(shù)量太少，不足以得出結(jié)論，但隨著數(shù)據(jù)庫的增長，可能會(huì)得到更確切的答案。
面對如此多的不確定性，一些研究人員和公共衛(wèi)生機(jī)構(gòu)都采取了觀望態(tài)度。Nicotera表示，這個(gè)故事才剛剛開始，一旦有新的信息出現(xiàn)，我們需要研究相關(guān)機(jī)制。瑞典疾控中心和歐洲疾病預(yù)防中心（European Centre for Disease Prevention）表示，他們會(huì)高度關(guān)注這個(gè)話題。
如果進(jìn)一步的研究證實(shí)，常見的神經(jīng)退行性疾病是傳染性的，那該怎么辦？一個(gè)當(dāng)務(wù)之急是醫(yī)療和手術(shù)器械的嚴(yán)格消毒程序，使用高溫和強(qiáng)效化學(xué)品破壞朊病毒。Aguzzi表示，資助機(jī)構(gòu)應(yīng)該呼吁研究開發(fā)廉價(jià)、簡單的消毒方法。這是目前迫切需要的。他還擔(dān)心研究淀粉樣蛋白特別是α-突觸核蛋白的學(xué)者的安全。他指出，他做過噩夢，夢見他們實(shí)驗(yàn)室有人患了帕金森病。鑒于現(xiàn)在情況不明確，但他們首先要保護(hù)研究人員。
朊病毒和其它淀粉樣蛋白之間的相似性為其它研究領(lǐng)域指明了方向。朊蛋白有多種存在形式，有著相同的氨基酸序列，但因?yàn)殄e(cuò)誤折疊的方式不同，具有不同的行為模式和功能。在上世紀(jì)90年代，英國爆發(fā)的克雅氏病能追溯到瘋牛病牛肉，原因是其中含有的朊蛋白是同一種。
在過去的幾年中，對動(dòng)物的研究表明，存在不同形式的β淀粉樣蛋白和α突觸核蛋白。2013年一篇具有里程碑意義的論文指出，具有不同3D結(jié)構(gòu)的β淀粉蛋白與兩個(gè)老年癡呆患者疾病病程不同有關(guān)。這篇論文的第一作者是國家糖尿病與消化系統(tǒng)疾病研究所（National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases）的Robert Tycko，他現(xiàn)在致力于尋找更多類似病人的大腦樣本。
巴黎-薩克雷神經(jīng)科學(xué)研究所（Paris-Saclay Institute of Neuroscience）的生物物理學(xué)家Ronald Melki致力于鑒別α-突觸核蛋白的不同種類。他表示，了解淀粉樣蛋白的結(jié)構(gòu)有助于小分子與淀粉蛋白結(jié)合，阻斷其作用。他的實(shí)驗(yàn)室的研究方向是設(shè)計(jì)靶向淀粉蛋白的小肽，模擬“伴侶分子”，與蛋白結(jié)合，幫助其正確折疊。Melki設(shè)計(jì)的小肽能與淀粉樣蛋白結(jié)合，阻止淀粉樣蛋白異常聚集。
在研究界，Collinge引起的爭議更多歸結(jié)于語義學(xué)。一些科學(xué)家不愿意使用任何與“朊病毒”類似的字眼來形容與神經(jīng)退行性疾病相關(guān)的淀粉蛋白——朊病毒導(dǎo)致的疾病通常具有很高傳染性和致命性。哈佛醫(yī)學(xué)院（Harvard Medical School）的阿茲海默癥研究者Brad Hyman 指出，公眾聞“朊病毒”而色變，盡管朊病毒本身可能沒有那么可怕，但它對公眾的影響是巨大的?！拔业囊晃徊∪烁嬖V我，她的老公從媒體上讀到了阿茲海默氏癥可能與朊病毒相關(guān)的信息后，就再也沒有抱過她。這讓我感到悲哀?！?/p>
然而，其他人認(rèn)為，把朊病毒和其它淀粉蛋白等錯(cuò)誤折疊蛋白歸結(jié)成一類非常有用。這意味著，研究朊病毒疾病和神經(jīng)退行性疾病的研究人員，現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)他們研究的是類似的問題。
盡管我們并不確定答案是什么，但這兩個(gè)領(lǐng)域目前都面臨恐慌。Jucker半開玩笑地說，他可以想象在未來，人們會(huì)每隔十年左右，會(huì)去一次醫(yī)院，然后使用抗體把腦子里的淀粉蛋白給清除掉。
原文檢索：
Alison Abbott. (2016) The red-hot debate about transmissible Alzheimer's. Nature, 531(1038): 294-297.
張潔/編譯
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