本文作者為xiaospring
局灶節(jié)段性腎小球硬化癥（FSGS）是一種臨床常見的腎小球疾病。我們認(rèn)識這種疾病大多數(shù)是在原發(fā)性腎小球疾病的相關(guān)章節(jié)中，這也可能導(dǎo)致我們認(rèn)識上的一些偏差。事實上，和IgA腎病，膜性腎病等類似，F(xiàn)SGS這個診斷不光用于原發(fā)性腎小球疾病，還可見于很多其他情況。FSGS是一個病理形態(tài)學(xué)診斷名詞，更多的應(yīng)該是用于描述一種情況，而不是用于代替某種疾病。
所謂「局灶」，即指病變僅累及部分腎小球而不是全部腎小球；所謂「節(jié)段」，即指病變僅累及毛細(xì)血管攀的部分節(jié)段，而非全球性病變。
這也提示我們在診斷為FSGS之后，還不能停下腳步，因為我們可能還沒有接觸到最后的謎底。本文主要對FSGS進(jìn)行簡單介紹，歡迎指正。
FSGS在不同人種的發(fā)病率各不相同。相對來說，國內(nèi)的發(fā)病率低于國外。FSGS是黑人腎病綜合征的最常見病理類型（>50%），遠(yuǎn)高于白人（約20%）。國內(nèi)南京軍區(qū)總院一組約20年（1979-2000）共7059例原發(fā)性腎小球病理資料提示FSGS僅占5.82%，北京大學(xué)第一醫(yī)院12年（1990-2001）共2927例腎活檢病理結(jié)果中特發(fā)性FSGS僅65例（2.2%），中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院統(tǒng)計了1988-2005年共7546例腎穿刺標(biāo)本，F(xiàn)SGS占原發(fā)性腎小球疾病的7.02%，占原發(fā)性腎病綜合征的6.33%。
可以看到國內(nèi)外的發(fā)病率差別還是很明顯的，國內(nèi)發(fā)病率較低，一般<10%，不知道是不是正因為如此，國外對這個疾病的研究遠(yuǎn)超國內(nèi)。有意思的是，上海瑞金醫(yī)院1997-2008年的腎臟病理數(shù)據(jù)表明3747例原發(fā)性腎小球疾病中，F(xiàn)SGS占26.93%，遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于既往報道的結(jié)果，而且近年來FSGS的發(fā)病率逐年上升，美國的FSGS發(fā)病率在20年內(nèi)增加了2-3倍，國內(nèi)中山一院的數(shù)據(jù)也說明FSGS的發(fā)病率有所增加，但北大一院的數(shù)據(jù)表明FSGS在腎活檢標(biāo)本的比例呈下降趨勢，在原發(fā)性腎病水平蛋白尿患者中的比例則無明顯變化。
這些數(shù)據(jù)的差別，一方面和樣本大小、偏差等有關(guān)，另外就是和不同地區(qū)、不同時期對FSGS的認(rèn)識深淺不一、診斷標(biāo)準(zhǔn)的變遷、病理切片的好壞等都密切相關(guān)。因此，單純的拿數(shù)據(jù)來比較有時比較不靠譜。北大的做法相對可取，即根據(jù)目前的標(biāo)準(zhǔn)，再回頭審視過去的標(biāo)準(zhǔn)，該剔除的剔除，該納入的納入..就是這樣一來工作量就很大了。
按KDIGO的分類，F(xiàn)SGS分為特發(fā)性和繼發(fā)性，個人感覺更應(yīng)該把和遺傳相關(guān)的單獨列出來。繼發(fā)性FSGS和原發(fā)病有關(guān)，遺傳性FSGS和基因突變等有關(guān)，至于特發(fā)性，大家都知道，那就是目前尚不清楚，要不然也不會叫特發(fā)性了。
可以看到，在家族性（即遺傳性）FSGS中，已經(jīng)明確的幾個突變基因位點包括：α-actinin 4、NPHS1 (即nephrin)、NPHS2 (即podocin)、WT-1、TRPC6、SCARB2 (LIMP2)、INF2 (即formin)、CD2-associated protein，以及現(xiàn)在炒的很熱的線粒體病。
一些病毒感染也會導(dǎo)致FSGS，確定有關(guān)的2個病毒是HIV和細(xì)小病毒B19。
藥物是FSGS的一個重要病因，常見的藥物包括：海洛因、α-干擾素、鋰、氨羥二磷酸二鈉/阿倫磷酸鈉、促合成激素。
惡性疾病，如淋巴瘤，也會發(fā)生FSGS
除了上述幾種原因外，還有很多情況下也會出現(xiàn)FSGS，這些情況大多是腎小球肥大或高濾過介導(dǎo)的結(jié)構(gòu)-功能的適應(yīng)性改變。按腎體積的大小分成2類，其中腎體積減少的情況可見于先天性腎單位減少癥伴代償肥大、單側(cè)腎臟發(fā)育不良、腎臟發(fā)育異常、腎皮質(zhì)壞死、反流性腎病、手術(shù)腎切除、慢性異體移植物腎病以及任何會導(dǎo)致功能腎單位減少的腎臟疾病。另外部分初始腎體積正常的情況包括：糖尿病、高血壓、肥胖、先天性心臟?。ㄗ辖C型）、鐮狀細(xì)胞性貧血。
還有一種情況需要注意的是，非特異型FSGS，以往這部分容易忽視，現(xiàn)在也逐漸重視，并歸于FSGS范疇。這些非特異型病變主要發(fā)生于腎小球瘢痕病變之后，可見于：局灶增生性腎小球腎炎（如IgA腎病、狼瘡性腎炎、寡免疫復(fù)合物局灶壞死性或新月體性腎小球腎炎）、遺傳性腎炎（Alport綜合征）、膜性腎病、血栓性微血管病。
因此可見，對于FSGS患者要進(jìn)行詳細(xì)的體格檢查、病史詢問、家族史、影像學(xué)以及腎臟病理檢查，以便明確屬于上述何種情況。
明確是否為原發(fā)性或者是繼發(fā)性，不僅僅是定義上的區(qū)別，而且和治療密切相關(guān)。從上圖可以看出，原發(fā)性FSGS大多對激素等治療有反應(yīng)，而基因突變、肥胖等情況則不同，但也不是完全沒有效果。事實上，原發(fā)和繼發(fā)，不光是在臨床還是在病理特征等方面均存在明顯的重疊，有的時候很難將每一個FSGS歸屬到具體的單一原發(fā)/繼發(fā)FSGS。
具體的發(fā)病機(jī)制目前尚不清楚，王海燕教授的第三版《腎臟病學(xué)》中提到2種假說：
（1）損傷-瘢痕學(xué)說：FSGS是腎小球受損傷后修復(fù)的結(jié)果，與機(jī)體其他部位受損傷后出現(xiàn)瘢痕是一樣的道理，為一被動的過程，在繼發(fā)性中更突出；
（2）主動致病學(xué)說：FSGS是腎小球固有細(xì)胞受某些致病因子的刺激后被激活，進(jìn)而主導(dǎo)病變的形成，為一主動過程，足細(xì)胞在其中舉足輕重。二種假說并不完全對立，可能都在一定程度上參與可FSGS的發(fā)病。
目前認(rèn)為FSGS和遺傳、病毒感染、足細(xì)胞損傷、循環(huán)因子、免疫異常、血流動力學(xué)異常、高脂血癥及脂質(zhì)過氧化、細(xì)胞凋亡、ECM失衡等因素有關(guān)，下面就一些主要因素稍做說明。
遺傳因素是目前FSGS研究的重點和熱點。國內(nèi)外FSGS的發(fā)病率差異清楚的提示遺傳學(xué)背景在本病具有非常重要的地位。理論上講，原發(fā)性FSGS應(yīng)該不在此列，但是實際上，許多原發(fā)性FSGS中可能存在遺傳性FSGS患者，這和目前我們的認(rèn)識水平等都有關(guān)系。
一項研究發(fā)現(xiàn)早年發(fā)病的FSGS患者中有大約2/3存在基因缺陷。但是在大齡兒童以及成人中，疾病病情發(fā)展（如蛋白尿、腎衰）和相關(guān)的基因突變的直接關(guān)系并不十分明確。這個時候可能需要“二次打擊”。
FSGS具有種族差異以及家族聚集的特點?？赡芎虷LA等位基因的出現(xiàn)頻率有關(guān)。北美洲的FSGS患者中HLA-DR4出現(xiàn)頻率顯著升高，而有HLA-DR4表型的成年人發(fā)生FSGS的風(fēng)險增加，提示具有該等位基因者容易發(fā)生FSGS。西班牙裔兒童FSGS的發(fā)生與HLA-DR8相關(guān)，德國裔FSGS患兒與DR3HE-DR7相關(guān)。吸食海洛因的FSGS患者KLA-B53出現(xiàn)頻率較高。
目前發(fā)現(xiàn)的遺傳性FSGS可分為常染色體隱形遺傳以及常染色體顯性遺傳。
編碼濾過屏障足細(xì)胞的基因突變是遺傳性FSGS重要的發(fā)病機(jī)制。
根據(jù)足細(xì)胞相關(guān)蛋白分布及功能的不同，可分為裂孔膜蛋白、頂膜蛋白、骨架蛋白和基底膜蛋白。
跨膜蛋白nephrin（NPHS1）是編碼裂孔膜的主要成分，其發(fā)生突變可致常染色體隱形遺傳的芬蘭型先天性腎病綜合征，并直接參與腎組織的損傷過程。
Podocin（NPHS2）僅表達(dá)于足細(xì)胞，主要位于裂孔膜插入處。NPHS2基因突變可致家族性常染色體隱性遺傳FSGS。
編碼α-actinin 4的ACTN4基因突變可致家族性常染色體顯性遺傳FSGS。
NPHS1和NPHS2突變的FSGS患者對免疫治療往往無效。這類患者腎移植后復(fù)發(fā)率較低，更加支持是這些突變導(dǎo)致的FSGS。
越來越多的其他基因突變在FSGS中被發(fā)現(xiàn)，更進(jìn)一步的提示了足細(xì)胞在維持GBM完整性方面果真是舉「足」輕重啊。但是這些基因突變是否就是治療無效的代名詞？或者對移植后復(fù)發(fā)的影響？這些目前還不得而知。
是否需要行遺傳學(xué)篩查？
大部分的研究發(fā)現(xiàn)這些基因突變和臨床表現(xiàn)以及免疫抑制治療的反應(yīng)性之間并無明顯相關(guān)性，部分存在遺傳學(xué)異常的FSGS患者激素治療也是有效的。因此遺傳學(xué)檢查結(jié)果不應(yīng)該影響治療決策。
對于成人FSGS，即使是激素抵抗型，也沒有足夠的證據(jù)支持進(jìn)行遺傳學(xué)篩查。在沒有FSGS家族史的成人患者中，NPHS1、NPHS2、α-actinin 4、CD2AP和TRPC-6的基因突變率僅僅0%～3%。
2013年，Lipska B做了一個研究，樣本量不大，227個激素抵抗型的青少年（10-20歲）腎病綜合征（注意：非FSGS）患者，就常見的基因突變進(jìn)行篩選，當(dāng)然FSGS的這些高危靶點肯定要包括在內(nèi)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在仍有很多致病基因仍未被發(fā)現(xiàn)的情況下，遺傳缺陷造成的激素抵抗已經(jīng)占11%（25/227）。我想以后隨著認(rèn)識的加深，這一個比例放在FSGS患者中是不是更高？
就目前發(fā)現(xiàn)的FSGS熱點突變，在已經(jīng)有全基因組測序的前提下，通過基因診斷似乎也離我們不遠(yuǎn)。問題是遇到新的突變該怎么辦？而且基因突變也不是說就肯定就對免疫抑制劑沒有效果??！
非洲裔的FSGS患者很有可能伴有載脂蛋白L1（APOL1）基因突變。這種突變僅僅在非洲裔患者中發(fā)現(xiàn)。出現(xiàn)APOL1突變的患者發(fā)生FSGS的風(fēng)險增加17倍，發(fā)生HIV相關(guān)腎病的風(fēng)險增加29倍。
APOL1基因的多態(tài)性與FSGS的病理損害有關(guān)：存在APOL1基因多態(tài)性的FSGS患者尿蛋白更多，腎功能惡化更快，病理上更多表現(xiàn)為廣泛的局灶球形腎小球硬化。這個基因突變的治療意義目前尚不清楚，而且非洲裔的患者腎穿刺率不高，大多還是靠臨床來判斷，因此KDIGO指南不建議常規(guī)篩選APOL1基因突變。不過這么明顯的相關(guān)性，以后研究的深入，肯定會有一個說法。
microRNA-193a是2013年新發(fā)現(xiàn)的一個靶點，它和FSGS的關(guān)系被發(fā)現(xiàn)純屬意外。原本研究者是利用microRNA-193a過表達(dá)轉(zhuǎn)基因小鼠進(jìn)行乳腺癌的研究，卻意外發(fā)現(xiàn)小鼠出現(xiàn)了蛋白尿，且于第6周（純合子）和第12周（雜合子）死亡，解剖發(fā)現(xiàn)小鼠雙腎萎縮，為死于腎衰竭。對整個過程腎組織行病理學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)，microRNA-193a轉(zhuǎn)基因小鼠在第2周時腎小球出現(xiàn)輕微變化，第4周出現(xiàn)局灶節(jié)段硬化，10周出現(xiàn)全球硬化；電鏡下第2周即已出現(xiàn)足細(xì)胞相互接觸，裂孔膜變薄，到第4周時出現(xiàn)足細(xì)胞扁平融合，裂孔隔膜消失。
研究者篩選了microRNA-193a的下游基因，最后認(rèn)為WT1基因是其和FSGS有關(guān)的下游基因，調(diào)控WT1、podocalyxin、nephrin等。一旦microRNA-193a被抑制，則上述基因上調(diào)，并能降低蛋白尿，延緩FSGS進(jìn)展。此外，從人腎組織也行相關(guān)檢查，發(fā)現(xiàn)FSGS者microRNA-193a明顯高于其他腎小球疾病，需要注意的是，遺傳性FSGS中無microRNA-193a過表達(dá)。
microRNA-193a和FSGS的關(guān)系肯定在接下來有更多的研究來證實。
目前發(fā)現(xiàn)和FSGS有關(guān)的病毒只是HIV和微小病毒B19。
HIV-1病毒感染是兒童期HIV相關(guān)腎病的直接原因，并在很大程度上影響到腎小球及腎小管上皮細(xì)胞的生長和分化、單核細(xì)胞局部浸潤和細(xì)胞因子高表達(dá)，從而導(dǎo)致腎小球硬化。HIV相關(guān)的FSGS在病理上與原發(fā)性塌陷型FSGS相似，前者內(nèi)皮細(xì)胞中有管網(wǎng)狀包涵體形成，而后者沒有。
微小病毒B19是近年來發(fā)現(xiàn)的和FSGS相關(guān)的病毒。在鐮狀細(xì)胞性貧血合并FSGS的腎病綜合征患者腎組織中，微小病毒B19 mRNA表達(dá)增高，尤其是在塌陷型FSGS中更高。與其他類型的腎臟疾病比較，在原發(fā)性塌陷型FSGS患者的腎組織中更易找到微小病毒B19。Moudgil等在78%的原發(fā)性FSGS患者腎組織中檢測到微小病毒B19。
又叫滲透因子、通透因子。對這個的認(rèn)識和研究來自于細(xì)致的臨床工作。首先是在腎移植領(lǐng)域，有人發(fā)現(xiàn)移植后數(shù)小時即可出現(xiàn)FSGS復(fù)發(fā)，此時腎臟對白蛋白通透性增加，給予血漿置換治療后蛋白尿明顯減少，提示患者體內(nèi)可能存在某種因子導(dǎo)致FSGS的發(fā)生。更讓人期待的是，有人從FSGS患者的血清中提取了一種具有在短時間內(nèi)顯著增強(qiáng)腎小球基底膜通透性的腎小球濾過因子，因此命名為“循環(huán)因子”。將移植后復(fù)發(fā)FSGS患者的血清注射入大鼠體內(nèi)，居然能夠誘導(dǎo)出蛋白尿！
遺憾的是，目前還沒有能夠完全分離出這種循環(huán)因子，研究最多的是可溶性尿激酶纖維蛋白溶酶原激活物受體（suPAR）以及心肌營養(yǎng)蛋白樣細(xì)胞因子1（CLC-1），特別是suPAR，大有就是這個神秘的循環(huán)因子的勢頭，但是還有爭議，我們接下來會單列一段講這個。
此外，就是這種循環(huán)因子在疾病的發(fā)生中到底起什么作用，也似乎讓人迷惑。因為不是所有患者的血清中均有這種因子，甚至部分腎移植后迅速復(fù)發(fā)的患者體內(nèi)也沒有找到這種因子。還有部分患者雖然臨床治療緩解，但是該因子卻持續(xù)陽性。此外，患者血清雖能誘導(dǎo)實驗動物蛋白尿，但是迄今都未能引發(fā)出與人類同樣的病理變化。
suPAR，中文名稱：可溶性尿激酶纖維蛋白溶酶原激活物受體。是uPAR（即尿激酶纖維蛋白溶酶原激活物受體）從細(xì)胞表面脫落釋放到外周循環(huán)而形成，可與uPA（尿激酶纖維蛋白溶酶原激活物）、纖維蛋白等結(jié)合，介導(dǎo)纖溶酶的活化、信號傳導(dǎo)、細(xì)胞粘附和轉(zhuǎn)移。
體外試驗發(fā)現(xiàn)suPAR與其片段（D2D3段）可與足細(xì)胞膜表面的uPAR競爭，進(jìn)而影響uPAR的結(jié)合和利用，高水平的suPAR沉積于腎小球，結(jié)合并激活足細(xì)胞的β3整合素，最終導(dǎo)致足突融合等FSGS特征性變化。
臨床上一個很明顯的特點就是大約2/3的FSGS患者血清suPAR顯著升高，而其它腎小球病卻沒有變化（我沒做過，純粹看別人這么報道的），這一現(xiàn)象提示suPAR可能就是調(diào)控FSGS發(fā)病的致病因子，并且有可能作為特異性的診斷分子鑒別FSGS與其它腎小球疾病，尤其是MCD。
此外，suPAR對腎移植術(shù)后復(fù)發(fā)有重要的預(yù)測價值，即suPAR濃度越高，腎移植后FSGS復(fù)發(fā)的風(fēng)險就越大，最近的一篇文章說是尿suPAR，而非血suPAR才可以預(yù)測移植后FSGS的復(fù)發(fā)。
如果一切都如上面這么完美就好了，但是偏偏有人唱反調(diào)。有人發(fā)現(xiàn)suPAR也不是僅僅在FSGS中特異性升高，在IgAN、LN、MN以及慢性小管間質(zhì)性病變中也明顯升高，并且其濃度和GFR密切相關(guān)。2012年KI上一篇文章就指出：suPAR水平在FSGS與其它腎小球患者間并無差別，甚至也不能預(yù)示腎移植術(shù)后的FSGS復(fù)發(fā)。找了一下，2014年1月份也有一篇文章：The soluble urokinase receptor is not a clinical marker for focal segmental glomerulosclerosis。這真是讓人悲傷的一件事。
為了「討」個說法，各家都在尋找出現(xiàn)這些迥異結(jié)果的原因。有人說可能是循環(huán)因子不止一種，單看suPAR會漏掉其他所致；也有人說是各個研究入組患者的病情輕重不一所致。甚至最后連檢測方法都被翻出來：目前使用的ELISA法檢測會造成結(jié)果之間的差異。此外標(biāo)本的采集也很重要：總多研究中血液標(biāo)本的保存方法不統(tǒng)一，有用普通管保存的，有用EDTA抗凝管保存的，還有直接用標(biāo)本庫里的樣本，這些差異對最終結(jié)果也有影響。雖然血清和抗凝血漿中suPAR的濃度并無差異，但是如果在20攝氏度下放置72小時之后，suPAR濃度會顯著上升。
那么要達(dá)到什么樣的情況下，才會把suPAR看作是FSGS的一個標(biāo)志物？Detlef給出了7條標(biāo)準(zhǔn)：
2014年 Nature Review上的一篇文章道盡目前suPAR的近況：Glomerular disease: The search goes on: suPAR is not the elusive FSGS factor。
目前的觀點認(rèn)為足細(xì)胞病變是形成FSGS的核心。一般認(rèn)為經(jīng)典的FSGS是這樣形成的：足細(xì)胞受到損傷→足細(xì)胞變性、脫落（相當(dāng)于與GBM分離）→GBM裸露→毛細(xì)血管擴(kuò)張/微血管瘤樣改變→裸露的GBM分別與包曼囊壁以及毗連的毛細(xì)血管攀粘連→細(xì)胞外基質(zhì)增多，壓迫毛細(xì)血管攀→（局灶、節(jié)段）硬化。
第一就是讓局灶節(jié)段病變向整個腎單位發(fā)展。原尿通過分層的包曼囊壁向周邊延伸，可擴(kuò)展至腎小球旁器，加重腎小球血管極的病變；向尿極擴(kuò)展的結(jié)果可導(dǎo)致腎小球與近端小管連接處狹窄，甚至出現(xiàn)腎小球與腎小管分離，即所謂無腎小管的腎小球，造成整個腎單位的廢棄。
第二個后果就是原尿通過GBM與包曼囊壁粘連處滲入腎間質(zhì)，原尿中大量的蛋白質(zhì)以及炎癥因子將觸發(fā)間質(zhì)局部的炎癥反應(yīng)，加速腎小管間質(zhì)病變。
除了上述的途徑外，足細(xì)胞還可以通過其他手段導(dǎo)致病變的發(fā)生：
1）足細(xì)胞受刺激后反應(yīng)性生出大量微絨毛，這些微絨毛向尿囊內(nèi)延伸，并與壁層上皮細(xì)胞接觸，刺激壁層上皮細(xì)胞增殖。此外很多致病因子，如活性氧和蛋白水解酶等，在導(dǎo)致足細(xì)胞損傷的同時，往往也破壞了GBM的完整性，血漿成分滲漏入包曼囊腔內(nèi)，也會刺激壁層上皮細(xì)胞增殖。在這樣的雙重刺激之下，腎小球會出現(xiàn)“新月體樣病變”，阻塞包曼囊腔，擠壓毛細(xì)血管攀，造成腎小球硬化。
2）一些特殊病因，如病毒感染（尤其是HIV）可以導(dǎo)致足細(xì)胞去分化，重新獲得增殖能力，最終導(dǎo)致塌陷型FSGS的發(fā)生。不過在這種情況下，足細(xì)胞的正常標(biāo)志蛋白消失。
腎小管間質(zhì)損害是FSGS的一大特點，并且和預(yù)后密切相關(guān)。考慮和下列因素有關(guān)：
肥胖是FSGS的一種非常重要的繼發(fā)因素。不過肥胖的發(fā)病率遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于FSGS，所以，除了體重之外，肯定還有其他因素和FSGS有關(guān)。典型的肥胖相關(guān)性FSGS（O-FSGS）主要表現(xiàn)為蛋白尿，可以未達(dá)腎病水平，也可以達(dá)到腎病水平但是缺乏腎病綜合征的其他表現(xiàn)（比如沒有明顯浮腫、高脂血癥等）。
經(jīng)典的腎臟病理包括腎小球肥大、局灶或節(jié)段性硬化，相關(guān)的門部發(fā)生透明樣變及系膜病變，而小管間質(zhì)病變較輕。與原發(fā)性FSGS相比，電鏡下較少見到彌漫性足突融合。
O-FSGS的危險因素包括：腎血漿流量及GFR的升高、胰島素抵抗導(dǎo)致毛細(xì)血管內(nèi)外壓力梯度增加以及生長因子的合成增加促進(jìn)了腎小球肥大。
但是對于更多沒有FSGS的肥胖人群而言，這些病理生理變化到底意味著什么？目前還是一個謎。所以，除了減肥，對其他的治療手段大家莫衷一是。
FSGS本身是一個以病理結(jié)果命名的疾病，代表了一大類臨床和病理均具有其特點的腎小球疾病。從提出FSGS到現(xiàn)在，已經(jīng)半個多世紀(jì)過去了，但是對于其病理分型卻因為認(rèn)識的不斷深入而幾易其稿，目前還沒有得到公認(rèn)的統(tǒng)一的病理分型。比較權(quán)威的是國際腎臟病理學(xué)會（IRPS）于2004年制定的病理分型，將FSGS分為門部型、細(xì)胞型、頂端型、塌陷型以及非特異型。
國內(nèi)在北大鄒萬忠教授的主持下，也于2000年發(fā)布了《腎活檢病理診斷標(biāo)準(zhǔn)指導(dǎo)意見》，全文在2001年的中華腎臟病雜志上。將原發(fā)性FSGS分為6型：門部型（經(jīng)典性）、周緣型、尖端型、塌陷型、細(xì)胞型及系膜增生型。
FSGS的診斷主要依靠光鏡
光鏡下FSGS病變腎小球呈局灶節(jié)段性分布, 病變部分系膜基質(zhì)增多呈無細(xì)胞性硬化。根據(jù)硬化的部位, 可分為：
（1）門部FSGS：硬化區(qū)位于血管極處；
（2）周緣部FSGS：硬化區(qū)位于腎小球的周邊區(qū)；
（3）尖端部FSGS：硬化區(qū)位于尿極部；
（4）塌陷性腎小球病型FSGS：部分腎小球毛細(xì)血管塌陷皺縮，腎小球上皮細(xì)胞嚴(yán)重空泡變性及增生；
（5）細(xì)胞型FSGS：在局灶節(jié)段性病變的同時，可見部分腎小球的部分毛細(xì)血管禪有內(nèi)皮細(xì)胞和系膜細(xì)胞增生，導(dǎo)致部分毛細(xì)血管禪管腔閉塞，病變腎小球的上皮細(xì)胞增生和空泡變性；
（6）系膜增生型FSGS：在系膜細(xì)胞增生的基礎(chǔ)上，出現(xiàn)FSGS。各種FSGS常伴發(fā)腎小管腎間質(zhì)慢性病變。
免疫病理：IgM和C3在病變腎小球呈節(jié)段性團(tuán)塊狀沉積, 未切到病變腎小球時, 可以陰性。
電鏡：上皮細(xì)胞足突廣泛融合, 病變部位毛細(xì)血管襻塌陷, 系膜基質(zhì)增多, 有時伴有電子致密物沉積。
按照Bose等的看法，目前鑒別原發(fā)性FSGS與繼發(fā)性FSGS的最佳方法還是依據(jù)其病理特征，電鏡下超過80%的彌漫性足突融合和原發(fā)性FSGS相關(guān)。
FSGS這種組織形態(tài)學(xué)上病變的多樣性，提示它們在發(fā)生機(jī)制上存在不同。越來越多的證據(jù)說明了這一點：如經(jīng)典型者足細(xì)胞數(shù)目明顯減少，而細(xì)胞型和塌陷型患者則呈現(xiàn)出足細(xì)胞肥大和增殖。
就目前的認(rèn)識，頂端型和經(jīng)典型病變的形成與機(jī)體免疫反應(yīng)，尤其是T細(xì)胞功能異常有關(guān)，「循環(huán)因子」可能在其中發(fā)揮著作用；細(xì)胞型和塌陷型可能與一些特殊類型的毒素直接攻擊(感染)足細(xì)胞有關(guān)，而門周型的形成有血流動力學(xué)因素的參與。
臨床觀察還注意到，F(xiàn)SGS患者中表現(xiàn)為塌陷型者對治療的反應(yīng)和預(yù)后都遠(yuǎn)較經(jīng)典型患者差。對激素治療的反應(yīng)，以頂端型患者達(dá)到完全緩解者為多。
預(yù)后不良的病理指標(biāo)為：球性硬化的比例，足細(xì)胞增生的程度，腎間質(zhì)纖維化的比例。
病理類型和預(yù)后關(guān)系由輕到重的排序：尖端型、門部型、非特異型、細(xì)胞型、塌陷型。
任何年齡均可發(fā)病，青少年稍多，男性多于女性，幾乎均有蛋白尿，有60%表現(xiàn)為腎病綜合征，約半數(shù)不同程度血尿，1/3患者起病時伴高血壓及腎功能不全，常有腎小管功能受損表現(xiàn)。
FSGS的診斷需要典型的病理改變（一旦在無病變的腎小球背景下，發(fā)現(xiàn)局灶節(jié)段性硬化的腎小球，即使發(fā)現(xiàn)只有一個病變腎小球，也應(yīng)診斷為FSGS），臨床上多以蛋白尿起病，常伴鏡下血尿、腎小管功能受損、高血壓和腎功能不全，并認(rèn)真排除有無繼發(fā)或遺傳因素。
FSGS最重要的鑒別診斷是和MCD的鑒別，甚至有學(xué)者認(rèn)為二者是同一種疾病的不同亞型?？蓮呐R床和病理上進(jìn)行鑒別：
FSGS與MCD
就病理而言，腎活檢標(biāo)本中應(yīng)有足夠數(shù)量的腎小球，否則容易漏診。有研究發(fā)現(xiàn)：如果僅有10個腎小球，漏診率約35%，而一旦有20個小球，則漏診率降至12%。
主要的區(qū)別可以從以下幾個方面來看：
（1）腎小球體積。FSGS患者腎小球體積較MCD者大。
（2）足細(xì)胞病變。足細(xì)胞肥大、腫脹、數(shù)目減少，電鏡下見足細(xì)胞空泡變性、足細(xì)胞脫落，要注意FSGS之可能。而足細(xì)胞微絨毛化，在MCD表現(xiàn)的更為突出。
（3）腎小管間質(zhì)病變。如見片狀腎小管萎縮、間質(zhì)纖維化，提示與此相關(guān)的腎小球存在節(jié)段硬化性病變可能，只是由于取材的原因可能未獲取硬化腎小球。
（4）取材部位。FSGS病變的形成和腎小球內(nèi)壓力升高有關(guān)，因近髓腎小球血流豐富，因此FSGS病變最先見于皮髓質(zhì)交界處。如果節(jié)段性病變累及小球較少或穿刺淺表，取材少，有可能漏診，因此標(biāo)本覆蓋面要廣，應(yīng)該包括皮髓質(zhì)交界區(qū)。連續(xù)切片有助于在不同層面發(fā)現(xiàn)局灶節(jié)段性硬化。
（5）免疫病理。無論是MCD，還是FSGS患者，腎小球一般無免疫沉積物，若觀察到IgM，G3節(jié)段性非特異性沉積，要注意FSGS的存在。
（1）起病時就伴高血壓和腎功能損害者在FSGS較MCD多見。這一點在成年患者表現(xiàn)的更突出。
（2）鏡下血尿的發(fā)生率，F(xiàn)SGS也比MCD者為高，約2/3患者可伴鏡下血尿。與腎小球存在系膜增生性病變有關(guān)。
（3）尿蛋白的選擇性。MCD患者蛋白尿以選擇性蛋白尿多見，而FSGS患者則多為非選擇性蛋白尿。這種選擇性濾過常被用來評判腎小球濾過膜的損傷程度和對治療的反應(yīng)以及預(yù)后。
（4）腎小管功能。FSGS患者常伴有腎小管間質(zhì)損傷，這不僅是FSGS患者臨床特點之一，它還是FSGS大量蛋白尿形成的病理生理基礎(chǔ)之一。由于腎小管功能受損，經(jīng)腎小管排泄的肌酐增加，使血清肌酐水平不能如實地反映腎小球濾過率。此時，同時檢測血清胱抑素C水平有助于對腎功能作出正確的評價。
（5）血清IgG水平。FSGS患者血清IgG水平明顯降低，其下降幅度超過尿中IgG的丟失量。該現(xiàn)象提示除了尿中丟失大量IgG，可能還與患者機(jī)體免疫功能異常有關(guān)。
（6）FSGS患者對激素治療的反應(yīng)比MCD差。在沒有FSGS依據(jù)（比如病理切片未見FSGS改變）時，對激素的反應(yīng)是臨床常用的「金標(biāo)準(zhǔn)」。
FSGS患者的蛋白尿及腎功能水平和預(yù)后密切相關(guān)，也是治療過程中主要的監(jiān)測指標(biāo)。
病理雖然對診斷及鑒別診斷甚至治療都非常重要，但是病理特征和臨床表現(xiàn)、實驗室檢查結(jié)果、對治療的反應(yīng)以及最終預(yù)后之間的相互關(guān)系仍不確定。
對于繼發(fā)性FSGS，主要是治療原發(fā)病。目前沒有太多的證據(jù)支持使用免疫抑制劑，可以早期使用RAS抑制劑降低循環(huán)壓力以及腎小球內(nèi)壓，達(dá)到降低蛋白尿、延緩腎臟進(jìn)展的目的，但中間的變數(shù)較多。肥胖相關(guān)的FSGS可以通過減重來降低蛋白尿，有報道減重手術(shù)可能也對這類患者的蛋白尿有幫助。此外，如前所言，也有一些具有明顯基因突變的FSGS患者也對免疫抑制治療起反應(yīng)。
我們下面討論的治療手段主要以原發(fā)性FSGS為主。
1）對于未達(dá)腎病范圍的蛋白尿，持續(xù)惡化進(jìn)展至ESRD的風(fēng)險較低，不需要使用激素，主要以RAS抑制劑為主，降低蛋白尿，控制血壓，延緩腎功能進(jìn)展。
2）對于表現(xiàn)為腎病綜合征者，除了上述RAS抑制劑外，還需要激素等免疫抑制劑治療。
過去對于表現(xiàn)為腎病綜合征的FSGS者，激素的使用遵循一般的原則，即（0.5-1） mg/kg/d，4-8周后開始減量直至停藥。事實上，這種方案下FSGS的治療緩解率<30%，能達(dá)到完全緩解者更少。后續(xù)的研究發(fā)現(xiàn)，在延長激素治療時間后，疾病緩解率得到了大幅提高。因此提出FSGS大劑量激素的療程需要3-4個月，最長可用到6個月。有一項研究發(fā)現(xiàn)使用足量激素<4個月者，CR只有15%，而足量激素≧4個月者，CR高達(dá)61%。
KDIGO推薦潑尼松1mg/kg/d（最大劑量80mg），每日頓服；或者2mg/kg（最大120mg），隔日頓服。初始的足劑量激素至少使用4周，如果能耐受，一直用到CR，但最長不超過16周。達(dá)到CR后在6個月內(nèi)緩慢減量。在激素使用有相對禁忌或不能耐受者，推薦鈣調(diào)磷酸酶抑制劑。
相對于其他原發(fā)性腎小球疾病，F(xiàn)SGS的激素劑量偏大，療程偏長，一定要注意預(yù)防激素相關(guān)的不良反應(yīng)?。。。?！
完全緩解：尿蛋白<0.3g/d或ACR<300mg/g（<30mg/mmol） + Scr正常 + 血清白蛋白>3.5g/dl（35g/L）
部分緩解：
（1）尿蛋白0.3-3.5g/d或ACR 300-3500mg/g（30-350mg/mmol） + SCr波動范圍<25%。
（2）尿蛋白0.3-3.5g/d或ACR 300-3500mg/g（30-350mg/mmol），且從基線下降>50% + SCr波動范圍<25%。
復(fù)發(fā)：完全緩解后，尿蛋白>3.5g/L或ACR >3500mg/g（>350mg/mmol）。
激素依賴：激素治療過程中或停用2周內(nèi)復(fù)發(fā)2次。
激素抵抗：潑尼松1mg/kg/d或隔日2mg/kg治療>4個月后仍持續(xù)蛋白尿。
自發(fā)緩解：相對于特發(fā)性膜性腎病將近3成的自發(fā)緩解率，F(xiàn)SGS的自發(fā)緩解率較低（<5%）。一般發(fā)生在尖端型、腎功能正常以及蛋白尿不多的情況下。腎穿明確后治療無效或未治療的患者5-8年后約有50%進(jìn)入ESRD。
激素有效的FSGS復(fù)發(fā)后的治療目前依據(jù)不多，可以參考MCD復(fù)發(fā)的治療策略，可使用能使其緩解的初始方案繼續(xù)治療。
對于激素抵抗的FSGS患者，環(huán)孢素能有效誘導(dǎo)蛋白尿的緩解。環(huán)孢素劑量一般為3-5mg/kg/d，分2次服用，緩解發(fā)生較慢，一般多于治療的3-6個月才出現(xiàn)，因此該方案至少維持4-6個月。環(huán)孢素停藥后極易復(fù)發(fā)，而6個月即停藥的方案會出現(xiàn)較高的復(fù)發(fā)率，而延長環(huán)孢素的治療時間有可能獲得更持久的緩解。因此如果使用環(huán)孢素獲得PR或者CR，建議繼續(xù)使用至少12個月，然后緩慢減量。
不能耐受環(huán)孢素的激素抵抗型FSGS，可以考慮使用他克莫司，甚至還可以試用MMF+大劑量地塞米松。
除此之外，還有很多有意思的藥物用于FSGS的治療：
前面已經(jīng)說過，足細(xì)胞損傷在FSGS的發(fā)病中占中心地位，那么能夠作用的足細(xì)胞的藥物應(yīng)該也是應(yīng)該考慮的。
1）鈣調(diào)磷酸酶抑制劑（CNIs）。CNIs通過阻斷鈣調(diào)磷酸酶介導(dǎo)的突觸極蛋白去磷酸化，從而達(dá)到穩(wěn)定足細(xì)胞肌動蛋白細(xì)胞骨架的作用。
2）利妥昔單抗，即CD20單抗，我們所熟悉的：美羅華，很昂貴的一種生物制劑。利妥昔單抗則通過保護(hù)肌動蛋白細(xì)胞骨架來直接減少蛋白尿。
3）阿巴西普（細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4免疫球蛋白，CTLA-4-Ig）。這個學(xué)名看上去很長，中文名也很“高大上”，其實和上面的美羅華也有點類似。在介紹阿巴西普之前要先介紹一下B7-1：B7-1，即CD80，是T細(xì)胞的共刺激因子，表達(dá)于抗原提呈B淋巴細(xì)胞表面的細(xì)胞膜上，可作為共刺激因子與CD4+T淋巴細(xì)胞上CD28受體結(jié)合，促進(jìn)IL-2分泌，增強(qiáng)殺傷作用。B7-1在正常人腎臟足細(xì)胞中表達(dá)不明顯，但是在腎小球疾病患者的足細(xì)胞中卻呈高表達(dá)。而阿巴西普，正是B7-1的抑制劑。在5例難治性FSGS患者中應(yīng)用阿巴西普，隨訪1-4年，GFR較基線無顯著下降，無患者進(jìn)入ESRD，24小時尿蛋白均降低至<1g/d。阿巴西普的這個作用可能是通過修復(fù)β1整合素活性而實現(xiàn)的。阿巴西普的這個作用已經(jīng)屬于靶向治療的范疇，以后應(yīng)該會有更多的發(fā)現(xiàn)。
其他可用于FSGS的藥物包括：半乳糖、吡非尼酮、阿達(dá)木單抗（一種具有抗纖維化特性的TNF抑制劑）、脫氧精胍菌素衍生物L(fēng)F15-0195、西羅莫司、促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）等，這些藥物的研究不是很多，即使應(yīng)用也多用于激素耐藥或反復(fù)復(fù)發(fā)的患者，甚至僅僅為動物實驗。 詳見下。
半乳糖對循環(huán)因子具有較高的親和力，理論上應(yīng)該能夠清除體內(nèi)循環(huán)因子的活性。有病例報道稱常規(guī)免疫抑制治療失敗的FSGS患者，口服半乳糖及CNIs后獲得緩解。該藥的最大優(yōu)點就是沒什么副作用。
吡非尼酮是一種口服的抗纖維化藥物。在一組18例FSGS的開放性試驗中，服用吡非尼酮后，在13個月的中位觀察期內(nèi)，發(fā)現(xiàn)每月GFR的降速由基準(zhǔn)期內(nèi)的0.61ml/min/1.73m2降至0.45ml/min/1.73m2。遺憾的是，觀察期內(nèi)未發(fā)現(xiàn)血壓及蛋白尿情況有好轉(zhuǎn)。
在一個使用阿達(dá)木單抗及羅格列酮（一種降糖藥，因疑有心血管風(fēng)險而備受詬病，其本身具有抗纖維化作用）的1期試驗中，發(fā)現(xiàn)GFR隨著時間有改善傾向，但是這個研究僅有16周且有效性未能得到驗證。
脫氧精胍菌素衍生物L(fēng)F15-0195目前尚無應(yīng)用于人類的資料，但是在FSGS動物模型身上，不管是原位腎還是移植腎，LF15-0195均對通過誘導(dǎo)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞而對蛋白尿有所改善。
西羅莫司，即雷帕霉素，據(jù)報道對FSGS也是有效的，但是未設(shè)對照。這個藥會破壞足細(xì)胞的完整性，引起患者的腎小球損害，因此目前臨床并不推薦使用。
ACTH用于治療FSGS相對研究較多。一項11例FSGS患者的研究中，在接受了16周的皮下注射ACTH后，6例蛋白尿有好轉(zhuǎn)，其中2例部分緩解，1例完全緩解。一個關(guān)于ACTH對原發(fā)性FSGS是否有效的非隨機(jī)開放性研究目前正在進(jìn)行。
對預(yù)后比較重要的預(yù)測因子包括：蛋白尿的程度、腎功能以及腎小管間質(zhì)損傷程度。目前認(rèn)為對激素或免疫抑制劑抵抗是ESRD的最強(qiáng)預(yù)測因子。
還有一些治療，比如前面講到循環(huán)因子，所以還可以行血漿置換去除，但是一般不作為首選，多在特定情況下做輔助手段。
上述內(nèi)容參考了《腎臟病學(xué)》（第三版）、《中國腎臟病學(xué)》、《腎內(nèi)科學(xué)》等專著，以及KI、JASN、CJASN等許多文章，更多內(nèi)容請參見原著及文獻(xiàn)，如有侵權(quán)請及時告知。
腎內(nèi)時間
