圖片來(lái)源：Pixabay
當(dāng)大腦衰老了，它所處的液體環(huán)境都會(huì)不利于它生存。如果將這個(gè)環(huán)境變“年輕”，或者只是改變其中的某種分子，能逆轉(zhuǎn)大腦的衰老嗎？近期，一項(xiàng)發(fā)表于《自然》研究認(rèn)為，是可以的。
正常情況下，我們的腦子不會(huì)進(jìn)水，但里面確實(shí)有水，大概有150~270毫升。這些水無(wú)色、透明、質(zhì)地像血漿一樣，它們也被稱為腦脊液，充盈著大腦和脊髓，由側(cè)腦室、第三和第四腦室的脈絡(luò)叢產(chǎn)生。而為了維持體積穩(wěn)定，多余的腦脊液也會(huì)被脊髓排出。
大腦里的水
《科學(xué)》雜志在2013年和2019年各發(fā)表了一篇有關(guān)腦脊液清潔能力的研究。這2項(xiàng)研究相互補(bǔ)充，發(fā)現(xiàn)當(dāng)人們晚上睡著時(shí)，平常充盈在大腦組織周圍的腦脊液會(huì)順應(yīng)睡眠周期，通過(guò)一些小通道進(jìn)入大腦組織中。它們就像“清洗劑”一樣，不斷流過(guò)、沖刷神經(jīng)組織，帶出白天在其中堆積的有害蛋白質(zhì)，例如β-淀粉樣蛋白。
腦脊液正在清洗神經(jīng)組織 （圖片來(lái)源：維基百科）
而對(duì)腦脊液功能更充分的解釋，來(lái)自于2020年的一篇綜述性研究，文章認(rèn)為腦脊液不僅是一個(gè)保護(hù)大腦的液體緩沖墊、離子緩沖液和廢物池，它還是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的一部分，能讓我們更全面地理解這一特殊的、讓人類具有智能的系統(tǒng)。
腦脊液會(huì)跟隨著大腦組織一起發(fā)育、衰老。在發(fā)育早期，腦脊液中攜帶的信號(hào)分子能促進(jìn)神經(jīng)祖細(xì)胞的增殖、分化。而當(dāng)人衰老時(shí)，腦脊液也會(huì)發(fā)生變化，最明顯的就包括炎癥蛋白增加、生長(zhǎng)因子（例如腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子BDNF）減少。BDNF能增強(qiáng)神經(jīng)突觸的可塑性（有利于記憶形成），促進(jìn)海馬體等腦區(qū)的神經(jīng)發(fā)生以及神經(jīng)元發(fā)育和分化。由此可見，衰老后，大腦中的液體環(huán)境越來(lái)越不利于神經(jīng)元的生存了。
那如果將衰老的腦脊液替換成年輕的腦脊液，個(gè)體的記憶等大腦功能能改善嗎，或者說(shuō)能逆轉(zhuǎn)大腦衰老嗎？近期，一項(xiàng)發(fā)表于《自然》的研究詳細(xì)解答了這一問(wèn)題。這項(xiàng)研究的通訊作者、美國(guó)斯坦福大學(xué)的神經(jīng)學(xué)家Tony Wyss-Coray從20世紀(jì)90年代開始研究大腦衰老，當(dāng)時(shí)他意識(shí)到對(duì)大腦影響最直接的是腦脊液，但當(dāng)時(shí)的技術(shù)并不允許他直接進(jìn)行腦脊液相關(guān)的研究。
Tony Wyss-Coray教授（圖片來(lái)源：美國(guó)斯坦福大學(xué)官網(wǎng)）
隨后，Wyss-Coray便轉(zhuǎn)為研究人體內(nèi)的另一種液體——血液。2014年，他和同事們有了一項(xiàng)驚人的發(fā)現(xiàn)：老年小鼠和年輕小鼠的血液系統(tǒng)連接在一起后，年輕的血液能改善老年小鼠的大腦功能。而最近的這項(xiàng)新研究中，文章的第一作者Tal Iram通過(guò)精細(xì)的手術(shù)技巧，使得腦脊液研究成為可能。這些突破性的研究在逆轉(zhuǎn)大腦衰老的同時(shí)，也揭示了真正發(fā)揮關(guān)鍵作用的分子，而這或許能幫助我們治療和衰老相關(guān)的多種大腦疾病。
Tal Iram，博士后研究員（圖片來(lái)源：美國(guó)斯坦福大學(xué)官網(wǎng)）
注入年輕的腦脊液
新研究中，腦脊液的提供者是10周大的小鼠，它們剛剛成年，而接受者是20個(gè)月大的小鼠，它們已經(jīng)進(jìn)入了中老年。研究人員從年輕小鼠的腦中獲得了90微升左右的腦脊液（其中的免疫細(xì)胞已被去除），并在7天的時(shí)間里，以每小時(shí)0.5微升的速度注射到老年小鼠的腦中。共有8只老年小鼠經(jīng)歷了這一過(guò)程，這里稱為YM-CSF組。說(shuō)明一下，成年小鼠的腦脊液通常是40微升左右，并會(huì)以1.98微升/每小時(shí)的速度更新。由此可見，老年小鼠的腦脊液并沒(méi)有完全被年輕小鼠的腦脊液替換。而作為對(duì)照，他們還給9只老年小鼠注射了人造腦脊液（為aCSF組）。
前一部分實(shí)驗(yàn)的流程，圖片來(lái)源于研究論文
為了測(cè)試?yán)夏晷∈蠛ｑR體的學(xué)習(xí)和長(zhǎng)期記憶能力，早在以上過(guò)程開始的2天前，研究人員就讓其中的老年小鼠遭受了伴隨有聲音、閃光的足部電擊，并作為實(shí)驗(yàn)開始的第1天，隨后的3~10天注射腦脊液，在3周之后，重復(fù)電擊實(shí)驗(yàn)。如果小鼠聽到聲音和看到閃光后，能想到馬上會(huì)有電擊，就代表它們形成了長(zhǎng)期記憶。
從結(jié)果來(lái)看，YM-CSF組的老年鼠確實(shí)記住了3周前的實(shí)驗(yàn)，而且在感知到聲音和閃光后，它們的身體因恐懼僵硬的速度更快。而aCSF組小鼠的僵硬速度幾乎等同于首次接受實(shí)驗(yàn)的老年小鼠，它們沒(méi)有記住。這個(gè)現(xiàn)象說(shuō)明，年輕的腦脊液確實(shí)讓老年小鼠的學(xué)習(xí)和長(zhǎng)期記憶能力更強(qiáng)了。
圖片來(lái)源：Pixabay
對(duì)2組老年鼠海馬體的RNA測(cè)序（DNA會(huì)轉(zhuǎn)錄成RNA，RNA又會(huì)被翻譯成蛋白質(zhì)，因此測(cè)量RNA能了解基因的表達(dá)情況）顯示，aCSF組和YM-CSF組的基因表達(dá)已經(jīng)存在很大的差異，共涉及271個(gè)基因，115個(gè)基因的表達(dá)量降低，156個(gè)基因的表達(dá)量增加。其中增加比較顯著的是少突膠質(zhì)細(xì)胞（oligodendrocyte）會(huì)表達(dá)的基因。這種細(xì)胞能經(jīng)過(guò)復(fù)雜的增殖、遷徙和分化過(guò)程，最終形成包裹軸突的絕緣髓鞘。
軸突上包裹的髓鞘的厚度能決定電信號(hào)傳遞的快慢，對(duì)大腦處理、整合信息，以及學(xué)習(xí)和記憶過(guò)程有極其關(guān)鍵的影響。而髓鞘的損失也和認(rèn)知能力降低，以及多種疾病有關(guān)，如多發(fā)性硬化癥。
而實(shí)驗(yàn)中基因表達(dá)增強(qiáng)也顯示了，改變后，腦脊液中的成分能促進(jìn)老年小鼠中這類細(xì)胞的分化，增加成熟的少突膠質(zhì)細(xì)胞的可塑性。但從小鼠的整個(gè)大腦來(lái)看，腦脊液帶來(lái)的改變并不明顯，但對(duì)海馬體的影響比較明顯，相比于此前，其中增殖的少突膠質(zhì)細(xì)胞增加了2.35倍。
實(shí)驗(yàn)還測(cè)試了健康的年輕人（24.6歲）和老年人（69歲）的腦脊液對(duì)老年小鼠的影響。年輕人和年輕小鼠的腦脊液促進(jìn)少突膠質(zhì)細(xì)胞增殖的能力相當(dāng)，而老年人的腦脊液效果只有前兩者的一半。而隨著少突膠質(zhì)細(xì)胞逐漸成熟，海馬體中髓鞘的密度會(huì)增加，被包裹的軸突也會(huì)增多。這些都充分說(shuō)明了年輕的腦脊液中，有些成分可能促進(jìn)少突膠質(zhì)細(xì)胞的增殖、分化和成熟，或者抵消了抑制劑（存在于老年小鼠腦脊液中）的影響。
與人造腦脊液（aCSF）相比，注入年輕小鼠的腦脊液（YM-CSF）能讓老年海馬體中髓鞘的密度增加更多，被包裹的軸突也更多。（圖片來(lái)源于研究論文）
一頂一百
為了找出發(fā)揮關(guān)鍵作用的物質(zhì)，研究者開始用年輕人的腦脊液（來(lái)自于3位捐獻(xiàn)者）培養(yǎng)小鼠的少突膠質(zhì)細(xì)胞，并標(biāo)記了細(xì)胞新產(chǎn)生的RNA。在腦脊液的誘導(dǎo)下，細(xì)胞最先大量表達(dá)的是血液效應(yīng)因子（serum response factor，SRF）。這種轉(zhuǎn)錄因子在骨骼肌、心臟和神經(jīng)元中廣泛存在，能誘導(dǎo)細(xì)胞的增殖、移動(dòng)和分化。研究人員發(fā)現(xiàn)，少突膠質(zhì)細(xì)胞的增殖過(guò)程被觸發(fā)正是依賴SRF以及其下游的信號(hào)通路。除此之外，SRF也能促使一些和衰老、阿爾茨海默病形成相關(guān)的基因下調(diào)。
腦脊液中可能有上百種蛋白能誘導(dǎo)了細(xì)胞產(chǎn)生SRF和后續(xù)的過(guò)程，那最為關(guān)鍵的分子是什么呢？結(jié)合實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)和腦脊液蛋白組數(shù)據(jù)庫(kù)，研究人員獲得了35個(gè)潛在的SRF誘導(dǎo)分子，并逐一測(cè)試這些蛋白質(zhì)的誘導(dǎo)能力，結(jié)果發(fā)現(xiàn)了成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子8（Fgf8）和Fgf17，對(duì)SRF的誘導(dǎo)活性和劑量明顯相關(guān)。在上述的實(shí)驗(yàn)中，研究人員就發(fā)現(xiàn)注射一次年輕的腦脊液，并不能促進(jìn)老年小鼠的少突膠質(zhì)細(xì)胞增殖等。
研究人員推測(cè)的小鼠腦部的改變過(guò)程（圖片來(lái)源于研究論文）
在所有可能的誘導(dǎo)分子中，他們最關(guān)注的是Fgf17，這個(gè)分子有2個(gè)特點(diǎn)：在大腦中十分豐富，且會(huì)隨著大腦衰老而減少。當(dāng)研究人員用濃度為每毫升40?ng的Fgf17培養(yǎng)少突膠質(zhì)細(xì)胞時(shí)，細(xì)胞確實(shí)開始增殖和分化。為了證明Fgf17也能在體內(nèi)發(fā)揮同樣的效果，研究人員像注射腦脊液一樣，將Fgf17和Fgf8注射進(jìn)了小鼠的大腦中。
結(jié)果證明，Fgf17能促進(jìn)海馬體中少突膠質(zhì)細(xì)胞的增殖，而Fgf8不行。實(shí)際上，F(xiàn)gf17也幾乎能完全重現(xiàn)年輕的腦脊液對(duì)老年小鼠記憶力的有益影響，提高小鼠的長(zhǎng)期記憶能力。當(dāng)這種分子被抑制后，小鼠的認(rèn)知能力會(huì)受損，少突膠質(zhì)細(xì)胞的增殖等過(guò)程也會(huì)被抑制。
從年輕小鼠的腦脊液到找到其中真正關(guān)鍵的分子，這個(gè)過(guò)程有點(diǎn)類似于大海撈針。不過(guò)現(xiàn)有技術(shù)的加持下，這個(gè)過(guò)程也變得容易一些。美國(guó)波士頓兒童醫(yī)院和哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院的神經(jīng)學(xué)家Maria Lehtinen（未參與這項(xiàng)研究）表示：“這是第一項(xiàng)證明注入年輕小鼠的腦脊液能真正改善認(rèn)知功能的研究，這是一個(gè)真正的里程碑。”
無(wú)疑這項(xiàng)突破性的研究，打開了逆轉(zhuǎn)大腦衰老的一扇門，但如何應(yīng)用研究中的發(fā)現(xiàn)來(lái)治療和衰老相關(guān)的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，以及真正逆轉(zhuǎn)人類的大腦衰老，還有待更深入的研究。
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