本周《細(xì)胞》封面聚焦了泛癌癥圖譜研究
在一項(xiàng)長(zhǎng)達(dá)十余年的研究工作中，癌癥研究人員對(duì)包含33種主要癌癥的1萬(wàn)份癌癥病例進(jìn)行了分析和重新分類，并繪制出一份有史以來(lái)最大規(guī)模的“泛癌癥圖譜”。這項(xiàng)工作顛覆了人類對(duì)癌癥分類的傳統(tǒng)認(rèn)識(shí)，為我們理解癌癥如何產(chǎn)生、如何治愈癌癥提供了重要指導(dǎo)。
來(lái)源 | 加州大學(xué)圣克魯斯分校
翻譯 | 施懌
審校 | 吳非
談到癌癥的種類，我們想到的是胃癌、乳腺癌、肝癌等——的確，一般來(lái)說(shuō)，人們基于癌癥在體內(nèi)的起源部位來(lái)對(duì)其進(jìn)行分類。但是，2012年在美國(guó)加州圣克魯斯的一次會(huì)議上，研究人員發(fā)起了名為“泛癌癥倡議”（the Pan-Cancer Initiative, PCI）的合作項(xiàng)目，試圖從一個(gè)全新的角度——分子層面來(lái)研究癌癥。初步研究表明，起源于不同器官的癌癥實(shí)際上在分子層面可能具有諸多共性，而來(lái)自同一組織的癌癥卻可能有著截然不同的基因組圖譜。
如今，基于對(duì)涵蓋了33種主要癌癥類型的1萬(wàn)多份癌癥案例的分析，PCI項(xiàng)目公布了更大規(guī)模的基因組與分子數(shù)據(jù)分析結(jié)果。這項(xiàng)由美國(guó)國(guó)家癌癥研究所（the National Cancer Institute, NCI）和美國(guó)國(guó)家人類基因組研究所（the National Human Genome Research Institute, NHGRI）合作取得的分析結(jié)果又被稱為“泛癌癥圖譜”（the Pan-Cancer Atlas），是迄今為止最全面的跨癌癥分析，也是癌癥基因組圖譜（The Cancer Genome Atlas, TCGA）項(xiàng)目的最終成果。研究結(jié)果已于4月5日通過(guò)27篇論文發(fā)表在《細(xì)胞》（Cell）、《癌細(xì)胞》（Cancer Cell）、《細(xì)胞報(bào)道》（Cell Reports）和《免疫》（Immunity）期刊上。
UCSC腫瘤地圖（the UCSC Tumor Map）幫助研究人員將從TCGA數(shù)據(jù)中發(fā)現(xiàn)的主要模式可視化，包括細(xì)胞來(lái)源、分子組織學(xué)、“干性”或分化狀態(tài)、特異性改變的遺傳特性……
來(lái)源：加州大學(xué)圣克魯斯基因組研究所
癌癥的新分類
“這項(xiàng)研究對(duì)于某種癌癥如何與另一種疾病相關(guān)聯(lián)的見(jiàn)解具有實(shí)際臨床意義”，加州大學(xué)圣克魯斯分校的生物分子工程學(xué)教授、PCI組織者喬什·斯圖爾特（Josh Stuart）說(shuō)，“在這種情況下，我們就可以從更熟悉的疾病那里借鑒醫(yī)療手段，并將其應(yīng)用于我們還不甚了解的癌癥。”
巴克衰老研究所（Buck Institute for Research on Aging）的癌癥與啟發(fā)性療法教授、加州大學(xué)舊金山分校（UC San Francisco）臨床腫瘤醫(yī)師克里斯托弗·本茨（Christopher Benz）和巴克研究所高級(jí)研究員、加州大學(xué)舊金山分校外科助理教授克里斯蒂娜·邱（Christina Yau）是斯圖爾特泛癌癥分析項(xiàng)目中的主要合作者。斯圖爾特和本茨在加州大學(xué)布魯克斯分校-巴克研究所基因組數(shù)據(jù)分析中心（UCSC-Buck Institute Genome Data Analysis Center）擔(dān)任聯(lián)合主任，在TCGA項(xiàng)目的研究機(jī)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)中，全美共有7處這樣的國(guó)家級(jí)數(shù)據(jù)分析中心。
研究人員開展國(guó)際合作，對(duì)完整的TCGA腫瘤數(shù)據(jù)集進(jìn)行了全面的分子層面分析。分析結(jié)果表明，無(wú)關(guān)乎每種腫瘤的解剖學(xué)位置，可根據(jù)細(xì)胞和遺傳組成將全部33類腫瘤亞型重新劃分為28種不同的分子亞型，或稱為“簇”（cluster）。在這些簇中，有近三分之二的腫瘤屬于異質(zhì)性的，因?yàn)樗鼈儼硕噙_(dá)25種不同的組織學(xué)腫瘤類型。傳統(tǒng)意義上，針對(duì)這些不同組織學(xué)類型的腫瘤需要不同的治療方案。這些與多種預(yù)后模型相關(guān)聯(lián)的分子分析和聚類結(jié)果，已通過(guò)TCGA門戶網(wǎng)站向全世界的臨床醫(yī)師和研究人員開放。
“這一全面的TCGA泛癌癥圖譜分析將為未來(lái)的癌癥研究工作和臨床試驗(yàn)提供新的理論依據(jù)”，本茨說(shuō)道，“它還將激勵(lì)臨床腫瘤學(xué)家使用基因組特征來(lái)劃分新診斷出的和復(fù)發(fā)的腫瘤。如果可以根據(jù)基因組和分子層面的組成來(lái)對(duì)患者的腫瘤進(jìn)行鑒別和分類，就能幫助他們找到最佳治療時(shí)機(jī)?！?/span>
跨腫瘤比對(duì)的第一輪研究于2013年9月完成，當(dāng)時(shí)斯圖爾特及其在PCI項(xiàng)目的同事分析了TCGA項(xiàng)目提供的12種腫瘤圖譜。盡管大多數(shù)腫瘤最終都可以根據(jù)其組織來(lái)源進(jìn)行分組，但斯圖爾特等人發(fā)現(xiàn)，在不同組的腫瘤中仍有許多共同的DNA、RNA和蛋白質(zhì)信號(hào)。
“（那時(shí)）一切都變得明朗起來(lái)了，當(dāng)我們發(fā)現(xiàn)不同類型的癌癥仍有相似之處時(shí)，自然就會(huì)想做一個(gè)更全面的比較?！彼箞D爾特說(shuō)。
2014年，斯圖爾特合著了另一篇泛癌癥研究論文，在那篇論文中，研究人員使用統(tǒng)計(jì)學(xué)方法對(duì)腫瘤分子數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，將腫瘤重新劃分為不同的亞型（或稱為簇）。盡管大多數(shù)癌癥亞型都與其組織起源相匹配，其中仍有一些簇是由起源于身體不同部位的腫瘤組成的。2014年的研究表明，如果采用新的分子分類方法，每10名癌癥患者中就有1人會(huì)被歸為與原先認(rèn)知不同的癌癥類型，而這些差異可能會(huì)對(duì)該為患者提供何種治療方案或臨床試驗(yàn)產(chǎn)生影響。
將研究推向臨床
作為TCGA項(xiàng)目和國(guó)際癌癥基因組學(xué)聯(lián)盟（International Cancer Genomics Consortium）泛癌癥工作組聯(lián)合主任，斯圖爾特在確保合作研究在統(tǒng)一規(guī)則下有序進(jìn)行、并由同一個(gè)指導(dǎo)委員會(huì)監(jiān)督方面起到了關(guān)鍵的作用。
斯圖爾特協(xié)助組織了4月5日在細(xì)胞出版社（Cell Press）下屬期刊上發(fā)表的27篇泛癌癥圖譜論文。他說(shuō)，“泛癌癥”計(jì)劃迄今為止的成果就像一棵巨大的樹，主根代表著不同的腫瘤分類方法，而從主根上又可以分出許多不同的根系。這種組織結(jié)構(gòu)為“主題化類別”劃分提供了基礎(chǔ)，而非以往基于器官或組織類型的劃分。
斯圖爾特和本茨是其中一篇《細(xì)胞》研究論文的主要作者，該論文的研究工作由美國(guó)文安德研究所（Van Andel Research Institute）的彼得·萊爾德（Peter Laird）主導(dǎo)，其成果為其他希望深入研究各類別數(shù)據(jù)的研究人員提供了一幅路線圖?！拔覀兊恼{(diào)查試圖找出數(shù)據(jù)背后隱藏了哪些系統(tǒng)。相比于臨床意義，更重要的是我們從中發(fā)現(xiàn)的模式”，斯圖爾特說(shuō)。論文的第一作者包括邱和斯圖爾特位于加州大學(xué)圣克魯斯基因組研究所的實(shí)驗(yàn)室的在職科學(xué)家克里斯托弗·王。
斯圖爾特說(shuō)，他十分確信，一旦科學(xué)家們開始審視這些數(shù)據(jù)，它們帶來(lái)臨床價(jià)值的日子也就不遠(yuǎn)了?！昂茱@然，從這些‘根系’中找到可操作的邏輯就像尋找圣杯，”他說(shuō)，“我們?cè)谶@篇論文中曾立下里程碑，而如今我們終于能夠后退一步，看清這幅完整的藍(lán)圖?！?/span>
由尤利婭·牛頓（Yulia Newton）和亞當(dāng)·諾瓦克（Adam Novak）開發(fā)的交互式網(wǎng)站“UCSC腫瘤地圖”（UCSC Tumor Map）幫助研究人員將數(shù)據(jù)可視化，在谷歌地圖般的用戶界面上顯示患者樣本。在發(fā)表于《細(xì)胞》的論文中，王使用這一網(wǎng)站對(duì)從數(shù)據(jù)中獲得的10個(gè)主要模式進(jìn)行了顯示。這些模式包括細(xì)胞起源、分子解剖學(xué)、“干性（stemness）”或分化狀態(tài)、特異性改變的基因通路和腫瘤的免疫系統(tǒng)成分。
“看著這些腫瘤地圖就像首次從衛(wèi)星軌道上看著地球”，斯圖爾特說(shuō)，“我們現(xiàn)在看到的是癌癥的全貌，它讓我充滿希望，希望我們有朝一日能夠理解它有限的特性，而不是無(wú)限的復(fù)雜性?！?/span>
改寫癌癥治療策略
加州大學(xué)圣克魯茲分校準(zhǔn)備從最受歡迎的UCSC基因組網(wǎng)站開始，為生物學(xué)研究創(chuàng)建更多的專門網(wǎng)站?！拔覀兎浅Ｔ敢馔ㄟ^(guò)這個(gè)新的門戶網(wǎng)站公開提供這些豐富的數(shù)據(jù)”，斯圖爾特說(shuō)。
本茨說(shuō)，最新的TCGA數(shù)據(jù)可能在免疫療法中格外有前途，比如，一些已獲批準(zhǔn)的免疫療法在針對(duì)有限數(shù)量的傳統(tǒng)類型癌癥治療中產(chǎn)生了近乎不可思議的結(jié)果。值得注意的是，該研究顯示，在觀察到的28個(gè)不同分子類型簇中，有一個(gè)簇由25種不同的傳統(tǒng)類型腫瘤組成，并表現(xiàn)出非常強(qiáng)的與激活患者免疫反應(yīng)相關(guān)的特征。
“這一發(fā)現(xiàn)再次支持了一種逐漸占據(jù)主導(dǎo)地位的觀點(diǎn)，即FDA每批準(zhǔn)針對(duì)一種癌癥類型的特異性免疫療法，都可能會(huì)使其他類型的癌癥患者同樣受益，只要這些其他類型的癌癥能夠被同樣的分子識(shí)別?！北敬恼f(shuō)。
批準(zhǔn)用于其他疾病的藥物，也有可能能夠有效對(duì)抗一些新分類下的癌癥亞型。“兩種我們新定義的癌癥簇也表現(xiàn)出了JAK/Stat分子途徑的激活，這一途徑通常會(huì)在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎中上調(diào)”，邱說(shuō)，在過(guò)去十年中，她完成了TCGA項(xiàng)目中的大部分生物信息學(xué)分析工作，“我們將有可能從以往用于治療良性慢性疾病的藥物中找到新的用途，因?yàn)楝F(xiàn)在研究人員將能夠根據(jù)分子層面的理論基礎(chǔ)來(lái)探索新的治療策略。”
即使TCGA項(xiàng)目已經(jīng)結(jié)束了——不會(huì)再對(duì)數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行更新或修改，但在NCI的資助下，這類綜合和協(xié)同的多平臺(tái)基因組分析仍將在全國(guó)范圍內(nèi)繼續(xù)進(jìn)行。斯圖爾特、本茨和邱還將繼續(xù)為新的基因組數(shù)據(jù)組成分析網(wǎng)絡(luò)項(xiàng)目開展合作。這也將帶來(lái)新的挑戰(zhàn)：確定臨床可測(cè)量的生物標(biāo)志物，以使其更容易和更有效地識(shí)別由TCGA網(wǎng)絡(luò)的多平臺(tái)分析鑒別出的相同腫瘤的分子集。
“現(xiàn)在是時(shí)候改寫教科書中對(duì)癌癥分類的描述了，也該打破臨床腫瘤學(xué)領(lǐng)域中阻礙患者受益于新癌癥分類模式的障礙了”，本茨說(shuō)。
原文鏈接：
https://www.eurekalert.org/pub_releases/2018-04/uoc--na040418.php
《環(huán)球科學(xué)》4月刊現(xiàn)已上市
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