日內(nèi)瓦大學(xué)醫(yī)學(xué)院
瑞士生物信息學(xué)研究所
奇云諾德CIO
所有生物醫(yī)學(xué)研究的目標(biāo)都是讓人活的更健康、更久；雖然“所有”這個詞有些夸張，但離事實并不遠(yuǎn)。本文試圖囊括近些年在人類長壽這個話題上的研究進(jìn)展，包括生物、醫(yī)學(xué)、心理學(xué)和社會科學(xué)等等領(lǐng)域。
讓線蟲壽命加倍的基因
由于社會倫理等方面的問題，直接用人做實驗當(dāng)然是不受鼓勵的；動物模型作為人的替代于是一直走在長壽研究的前列。使用動物模型的好處還在于可控的培養(yǎng)環(huán)境，以使得基因的作用在沒有其它因素干擾的情況下最大化地表現(xiàn)出來。
秀麗隱桿線蟲（Caenorhabditis elegans）是一種長度僅有1.5厘米、壽命平均2~3周的線蟲（屬線蟲動物門）；因其壽命較短，常被用來研究如何延長壽命。
Daf-2及其所在的代謝通路是最早發(fā)現(xiàn)的與長壽相關(guān)基因之一；辛西婭·肯尼婭（Cynthia Kenyon）是最早的研究者[1]。她發(fā)現(xiàn)，這個基因被破壞之后，線蟲的壽命增加了一倍[2]。最重要的是，daf-2突變真正做到了延緩衰老，即：到了正常線蟲老年期的突變線蟲還很年輕、活躍，而且有繁殖能力（見[2]內(nèi)的相關(guān)視頻）。
那么人是否也有這個daf-2基因，它的突變是否也能增加人的壽命呢？答案是肯定的。曾有人針對紐約市阿什肯納茲猶太人做了研究；我們大多數(shù)人能夠活到70歲或者80歲，只有少數(shù)人能活到90或100歲。研究人員發(fā)現(xiàn)，那些活到90歲及更久的人，更有可能有daf-2變異[2]。也就是說，線蟲的研究在人類也是適用的。
我們想長壽，但不想茍延殘喘！那么接下來的問題就是：這個基因的突變會有什么副作用嗎？我們可以活得更久，但會不會活的質(zhì)量因此而降低呢？答案是否定的。一般情況下人們變老時，一些所謂的老年病比如老年癡呆、心臟病就會出現(xiàn)，或者更可能患上癌癥。研究表明，daf-2突變的人對這些病更有抵抗力，發(fā)病率更低；他們幾乎不得癌癥，就算得了，也沒有那么嚴(yán)重[2]。
（FOXO蛋白質(zhì)）
這背后的機理又是什么呢？這要從FOXO蛋白談起。FOXO是一個轉(zhuǎn)錄因子，當(dāng)它進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)時，可以啟動大量基因表達(dá)，包括許多保護(hù)細(xì)胞和組織、以及修復(fù)損傷相關(guān)的基因，比如一些抗氧化基因。這些基因產(chǎn)物的功能是幫助其它蛋白更好的發(fā)揮作用，并且更快的去除那些受損的蛋白。完好的daf-2蛋白會阻止FOXO進(jìn)入細(xì)胞核。這就是為什么daf-2突變后線蟲活得更好更健康的秘密。此外，在daf-2突變的線蟲體內(nèi)，DNA修復(fù)相關(guān)基因活性也較高；免疫系統(tǒng)也較活躍[2, 3]。
那為什么正常情況下daf-2一定要阻止FOXO呢？這是進(jìn)化選擇的結(jié)果。研究表明，F(xiàn)OXO通常在逆境如食物不夠或者線蟲受傷時才會被激活；FOXO所調(diào)控的眾多基因也都是應(yīng)激反應(yīng)的一部分，并非日常生活中所必需的。因此，F(xiàn)OXO活躍時會額外消耗大量的資源。而在進(jìn)化過程中，資源在大多數(shù)時候都是有限的；因此，讓線蟲活下去，比讓它活得久更為重要。
這一點對于人類也是相同的。在人的進(jìn)化過程中，食物短缺的時期遠(yuǎn)多于食物豐富的時期。人類身體可以生育的時間大約在20歲（性成熟）到55歲（更年期）之間。從物種生存的角度講，活更久是沒有任何意義的。
讓線蟲壽命變?yōu)?… 5 … 倍的基因！
2倍繩命已經(jīng)是非常bug的存在了，這世界上居然還有5倍這種好事？！答案是肯定的；這個世界已經(jīng)沒有什么可以阻止瘋狂的科學(xué)家了！干這事的還是一個中國人。話說科學(xué)家們已經(jīng)知道RSKS-1這個基因突變后，線蟲可以增加約30%的壽命；上面提到的daf-2基因突變后可使線蟲生命加倍。理論上講，如果兩個基因的功效是線性關(guān)系，兩者同時突變可以使線蟲壽命增加130%（即為原來的2.3倍）。但實際上，線蟲的壽命可以變?yōu)樵瓉淼?倍[3]。這種非線性的關(guān)系通常被稱為“協(xié)同效應(yīng)”。
RSKS-1的作用還是通過上面提到的FOXO（又稱為daf-16）實現(xiàn)的。比較有意思的是，要實現(xiàn)5倍的壽命，必須把生殖細(xì)胞中的RSKS-1失活了；RSKS-1失活后會激活FOXO在腸道中的活性[3]。至于為什么一個必須在生殖細(xì)胞另一個必須在腸道，目前還在研究當(dāng)中。
值得一提的是，這項研究是在陳迪（音譯）博士的領(lǐng)導(dǎo)下進(jìn)行的，彼時他在美國的Buck衰老研究所做博后；目前他是南京大學(xué)教授（associated professor）。
如果這項研究最終能在人身上重現(xiàn)，人活到400~450歲也不是什么難事。這也難怪谷歌風(fēng)投的大佬們開始對人的長壽感興趣，并聲稱未來讓人活到500歲不是夢[4]。
人的長壽基因
以人為研究對象來研究長壽是很困難的；人本身的壽命就非常長，成長成熟過程中太多不可控的因素。再加上人又是社會性動物，與別人的交往程度、在社會中的地位等等都會影響壽命。通過對雙胞胎的研究，有人估計遺傳因素對人的壽命的影響只有約10%。也有人悲觀的說，在人體里是找不到長壽基因的[11]。當(dāng)然，這并不是說某些基因突變不會讓人活得更久，只是表示其它因素過多過復(fù)雜，使得有用的信號被掩蓋了。因此，在如此之高的背景噪音中尋找真意義的信號，是非常困難的。也許將來只有借助于超大量樣本+機器學(xué)習(xí)才能真正搞清楚。
目前通過全基因組連鎖分析（GWAS）鑒定的基因有APOE[6,7]、ACE[6]、FOXO3A[8]和IGF1R[9]等等（相關(guān)的數(shù)據(jù)庫見[10]）。但這些研究大多并沒有像動物研究那樣明確的說明這些基因突變的后果如何，比如增加壽命多少百分比之類的。
長壽界的葵花寶典來了！
在繩命這件事上，男女是有別的。根據(jù)WHO的數(shù)據(jù)，女性的平均壽命普遍高于男性1~10歲[1]。以長壽之國日本為例，男性的平均壽命為80歲，而女性則達(dá)到驚人的87歲。而在百歲老人的比例上，女性更是以壓倒性的4~7:1的比例超越男性，即，每出現(xiàn)一個男性百歲老人，就會出現(xiàn)平均4~7個女性百歲老人[2]。
為什么會這樣呢？科學(xué)家們?yōu)榇诉M(jìn)行一系列的研究，試圖從生理、心理和社會等方面揭示女性長壽的秘密。在綜述前人研究成果之前，我們先講兩個比較有趣的研究。
傳說在某個海島上(注)，這里的男性不僅活的比女性久，而且百歲老人中的男性也比女性高。相比附近的其它島嶼，其地理氣候、生活條件都無明顯區(qū)別。科學(xué)家們于是進(jìn)駐這個小島開始近距離接觸當(dāng)?shù)鼐用?。他們發(fā)現(xiàn)，相比外界而言，這個島上的男性和女性成員的角色在家庭中是完全相反的，即: 女性出去打獵，主導(dǎo)外交，和鄰居爭地盤，戰(zhàn)爭談判等事宜，而男性則承擔(dān)起內(nèi)部事務(wù)，如家務(wù)、撫養(yǎng)和教育孩子等等。
科學(xué)家們研究良久，發(fā)現(xiàn)在這個島上這種社會角色的轉(zhuǎn)換是造成男性長壽的主要因素。
所以， gentlemen，當(dāng)家里的女主人想要什么都管一切都要她做主的時候，你們知道該怎么做了吧??？ladies，雖然家庭劇不像宮廷劇那么狗血，但上位還是要以繩命為代價的，祝你們好運。
接著問題來了，男性要怎么做，才能比其它男性活得更久呢？Easy，我們借鑒一下韓國人的研究。
話說韓國古時候?qū)m廷里也有一批特別的男性上班族——太監(jiān)。他們也承擔(dān)一定的官職，上班早九晚五。有科學(xué)家研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)官職和工作強度一樣時，那些在宮外工作的非太監(jiān)一族的壽命要短上15~19年。即：太監(jiān)的平均能活到70歲，而擔(dān)任同等級別官職的男性壽命只有53歲左右。而且，那些終身生活在皇宮的皇室成員的壽命更短，只有45~47歲[3]。
科學(xué)家據(jù)此猜測，男性專有的睪丸素也許是造成命短的元兇。
所以，gentlemen，要想活得久，就得對自己狠一些！
不過，另一些研究表明，閹割并不能延長男性的壽命。在西方，以宗教為名義的閹割也時有發(fā)生，其目的是使得唱詩班的小鮮肉們在成年后依然能保持童聲[4]。然而這樣做并沒有什么用，科學(xué)家對比了男性歌手的壽命，并沒有發(fā)現(xiàn)閹割后歌手的壽命更長[3]。
在繩命這個問題上，男性終生都是弱勢群體！
“nozuo no die”這句話放在男性身上，真是再合適不過了。據(jù)美國疾病防控中心(CDC)的數(shù)據(jù)，意外受傷造成的死亡排在男性殺手榜的第3位，但只排在女性的第6位[7]。
行為上的差別之外，從生理上講，男性在人生的各個階段都是“弱勢群體”！研究表明，還在娘胎時，男生就較易受傷害；在受孕時，男女胎兒成功的可能性是107~170:100，但是，未能成功發(fā)育的比例卻高達(dá)110~160:100[5,6]。所以到最后，成功出生的男女比例還是差不多1:1。剛出生的男生也很弱勢！早產(chǎn)兒如果是女生，存活的可能性也高于男生。
青春期是男生們最zuo的時候，所以這期間的死亡率遠(yuǎn)高于同齡的女生[8]。到了20歲之后，男女差別才有所消除。但是，男性還是更易患呼吸系統(tǒng)、肺、肝、心臟和血管相關(guān)疾??；而且，患抑郁癥、自殺的比例也較高。當(dāng)然，這與男性不太健康的生活方式有關(guān)。到了50歲，男性會加速老化，男女差別又開始增加，在60~70歲到達(dá)頂點。
而且，同樣的疾病，女性的平均發(fā)病時間要晚于男性[8]。
為什么女性活更久？
有人把部分原因歸功于女性沒有睪丸素，但根據(jù)上面閹割歌手的研究，睪丸素的有無也許只在特定群體里起作用。
從生理上講，最近的一項研究給出了較為科學(xué)的解釋，即：女性的免疫能力比較強[10]。人血液中的淋巴細(xì)胞大多是T淋巴細(xì)胞，占總數(shù)的70~80%。在免疫反應(yīng)中扮演著重要的角色。T細(xì)胞源自骨髓的造血干細(xì)胞，被血液送到胸腺內(nèi)，受胸腺激素的誘導(dǎo)，變?yōu)槌墒斓腡細(xì)胞[11,12]。因此，人體產(chǎn)生新的T細(xì)胞的能力是免疫力的一個重要指標(biāo)。根據(jù)英國的一項研究，胸腺產(chǎn)出成熟T細(xì)胞的能力隨著年齡而減少，男女都是如此。但是，年齡相同時，女性產(chǎn)出的新的T細(xì)胞數(shù)量要高于男性[10]。
另外，每4周一次的生理期也是女性長壽的原因之一。關(guān)于這點，科學(xué)家們給出許多不同的解釋：比如，有些人認(rèn)為，生理期造成女性血液中的過氧化物濃度長期低于男性20%左右，而過氧化物是造成衰老的重要物質(zhì)之一；筆者則認(rèn)為，生理期失血可能誘引脅迫反應(yīng)，從而誘導(dǎo)FOXO基因的表達(dá)。而我們上回提到，F(xiàn)OXO的激活能夠延長線蟲的壽命。
這些研究的意義在于，通過檢測血液中某些激素或者代謝產(chǎn)物的濃度，并與同齡人比較，就可以在一定程度上預(yù)測壽命的長短。當(dāng)然，檢測某些基因的表達(dá)豐度也能達(dá)到這個目的。
從社會和心理學(xué)的角度講，女性的密友數(shù)量普遍高于男性，而且女性也善于把內(nèi)心的不愉快發(fā)泄出來，這些對女性壽命的延長都有不小的幫助。
“藍(lán)區(qū)”：長壽村們的故事
科學(xué)是講究可重復(fù)性的，因此某個地方的某個百歲老人現(xiàn)身說法長壽秘訣的事兒大多不靠譜，比如美國老太說她的秘訣是培根，瑞士老太說是起司火鍋，山東大漢說是大蒜，比利時兄弟則說是單身不找女朋友兩兄弟還要住在一起[1] （土耳其95歲每天xxx 5次的瑜伽大師表示不服[2]）！總之，都很重口味就是了。相信觀眾也都明鏡似地在心里樂呵一下就算了。
為消除個體習(xí)性的偏差，科學(xué)家們比較熱衷于研究某個長壽的群體或者其所在的地區(qū)，“藍(lán)區(qū)”（blue zone）一詞便應(yīng)運而生，它專指那些顯著長壽的人群或其生活的區(qū)域[3,4]。目前較為著名的藍(lán)區(qū)有日本的沖繩縣，意大利的撒丁島，哥斯達(dá)黎加的尼科亞，希臘的伊卡利亞島以及美國加州的羅馬琳達(dá)[3]。藍(lán)區(qū)通常也被稱為長壽熱點。
意大利的撒丁島是長壽科學(xué)家們經(jīng)常提到的一個地方。這個島大約有140萬人，但是藍(lán)區(qū)并不是包含整個島嶼，只包括一個叫怒奧羅的高地。這個區(qū)域的人壽命最長，逾百歲的比例是美國的10倍（注：美國大約是5000分之一）。這個地方的人不僅能活到100歲，而且精力異常充沛；活到102歲的人仍然騎自行車工作、伐木，還能打敗小他們60歲的人[5]。
日本沖繩的古拉格島的人也以長壽聞名：那里的人壽命平均比美國高7歲，百歲老人的比例是美國的5倍。
這些地方的人的生活方式各有特色，但也有共同的地方，如下圖所示[3]：
這意味著，長壽是可以有（可重復(fù)性的）秘訣的；那些3個藍(lán)區(qū)的人們共有的生活方式，應(yīng)該在我們所有人身上都適用！
所以，總結(jié)起來，長壽的秘訣需要包含以下內(nèi)容：
長壽基因（環(huán)境和生活方式雖然重要，但遺傳背景也挺重要）
家庭和睦
正常的社交社會活動
經(jīng)常性的溫和運作
不吸煙、不飲烈酒不過量飲酒
素食為主
多吃豆類食物
活到100+的不美好
任何事都有兩面性，活到100+也會有些不美好的方面，比如說：到了生活不能完全自理的年紀(jì)，就不得不依附于子輩們生存；這個時候，如果沒有人照看或者同齡人相互扶持，有可能就悲劇了。2010年，日本的一位111歲的老人就被發(fā)現(xiàn)死于自家床上，已經(jīng)成了干尸[6]；隨后的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，日本大約有200位百位老人不知所蹤。 而且，如果把調(diào)查對象擴大到“老人”這一群體的話，“失蹤”人數(shù)可能達(dá)到成千上萬！[6]
看來，活到100+，還需要有同樣年齡的朋友才比較靠譜?。?/span>
不管它，我先活到百歲，再去考慮這些煩惱好了。
