編者按
眾所周知，卒中為我國常見疾病，具有高致殘致死率，嚴重威脅人民健康。卒中后常常繼發(fā)心血管不良事件，尤其是心功能不全，更進一步加大了治療挑戰(zhàn)。近年來，血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑(ARNI)類藥物逐步成為心腦血管領(lǐng)域的新寵!與傳統(tǒng)藥物相比，新型藥物ARNI能否帶來更優(yōu)的心血管獲益？其相關(guān)機制和臨床進展如何？一起來了解下吧。
不容忽視：卒中致殘致死高，易繼發(fā)心血管不良事件，嚴重影響預后
卒中為我國第一位死亡病因。據(jù)統(tǒng)計，我國每5位死亡者中就有1人死于卒中。卒中每年住院病人301萬，其中，缺血性腦卒中患者發(fā)病30天病死率約為2.3％～3.2％，3個月病死率9％～9.6%，致殘疾率34.5％～37.1％，1年病死率14.4％～15.4％，致殘疾率33.4％～33.8％；出血性腦卒中發(fā)病30天病死率達35%~52%[1]。
卒中易發(fā)心血管不良事件。卒中患者往往年齡比較大，且可能伴有心臟疾病或存在血管危險因素，極易誘發(fā)心臟損傷。卒中后出現(xiàn)腦-心軸失調(diào)時，交感神經(jīng)興奮、HPA軸激活等導致表現(xiàn)多樣的心臟并發(fā)癥，即“卒中-心臟綜合征”（圖1）?！白渲?心臟綜合征”以心肌損傷或心臟生物標志物（如NT-proBNP、cTnT）升高、自主神經(jīng)反射受損、左心室功能受損、(應激)心肌病、心肌梗塞、心律失常、心臟猝死為主要特征[2]。研究表明，心血管不良事件，包括急性冠狀動脈綜合征、心力衰竭和心律不齊，主要發(fā)生在卒中后的前3天，發(fā)生率約為19%[3]。
圖1. 卒中-心臟綜合征的發(fā)病機制
卒中合并心功能不全患者預后較差，需要開展積極治療。卒中常見合并癥有高血壓、房顫、冠心病、心功能不全及糖尿病，其中院內(nèi)患者合并心功能不全的比例明顯高于院外[4]。心功能不全容易導致腦灌注不足，患者生活質(zhì)量及預后不佳，數(shù)據(jù)顯示心衰患者住院期間病死率達4.1%，急性心衰患者急診死亡率達9.6%[5]。因而，卒中急性期積極治療，改善心功能至關(guān)重要！
應運而生：
ARNI藥物的研發(fā)開花結(jié)果，獲國內(nèi)外指南推薦
在傳統(tǒng)藥物治療下，心衰的死亡率仍居高不降。盡管在引入金三角治療方案后，慢性心衰的生存率有所提高，其死亡率仍處于高水平，約50%的患者在診斷后5年內(nèi)死亡[6~8]?；谶@樣的背景，血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑(ARNI)類藥物的研發(fā)勢如破竹。
首個血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑(ARNI)類藥物沙庫巴曲纈沙坦是一種新型單一共晶體藥物，是沙庫巴曲、纈沙坦以1:1摩爾比例結(jié)合而成的鹽復合物。沙庫巴曲纈沙坦經(jīng)化學反應合成，各成分占比恒定，其溶解度和生物利用度顯著提高。
沙庫巴曲纈沙坦具有獨特的雙重作用機制。其中，沙庫巴曲成分作為一種前體藥物進入體內(nèi)后代謝成活性腦啡肽酶抑制劑（NEPi），從而減少利鈉肽的降解，增強利鈉肽系統(tǒng)活性；也可減少心肌細胞凋亡，肥大以及心肌收縮功能損傷。另一成分纈沙坦則可同時阻斷AT1R，對抗腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）引起的不利效果（圖2）。因此，基于作用機制，沙庫巴曲纈沙坦改善心臟收縮和舒張功能的作用是明確的，成為心衰治療的新選擇。鑒于此，不論是ESC-HF指南（2016）[9]、US指南（2017更新）[10]，還是中國心衰指南（2018）[11]，心律失常中國共識（2020）[12]一致I類推薦ARNI，應用于心衰的全程治療。
圖2. 沙庫巴曲纈沙坦的雙重作用機制
不容撼動：沙庫巴曲纈沙坦在心衰治療中的一線地位
PARADIGM-HF研究的發(fā)布標志著沙庫巴曲纈沙坦成為心衰治療歷史性的突破。PIONEER-HF是一項為期12周的前瞻性、多中心、雙盲、隨機對照試驗，基于血壓進行向上滴定，8周內(nèi)滴定至靶劑量/最大耐受劑量，納入了來自在47個國家的985個中心的8442例患者。其結(jié)果顯示，相較依那普利，沙庫巴曲纈沙坦降低射血分數(shù)降低的心力衰竭（HFrEF）患者心血管死亡或心衰住院風險20%(P<0.001)；心血管死亡風險降低20%(P<0.001)；心衰住院風險降低21%(P<0.001)，見圖3[13]。
圖3. 較依那普利，沙庫巴曲纈沙坦治療心衰療效更顯著
進一步來看，與依那普利相比，沙庫巴曲纈沙坦顯著降低hs-TnT(心肌損傷的生物標志物)，且一經(jīng)治療即顯著下降，至4周時降至最低并持續(xù)8個月[14]。與此同時，沙庫巴曲纈沙坦顯著降低NT-proBNP水平，治療第一周即開始顯著下降，降幅達24%，治療8周降幅達29%[15]。hs-TnT和NT-proBNP水平的顯著降低，反映心肌損傷得到了顯著改善，急性失代償期心衰得以快速糾正，降低院內(nèi)死亡率。
PARADIGM-HF研究亞組分析深度肯定了沙庫巴曲纈沙坦在不同人群中的心血管獲益。冠脈亞組分析顯示，與依那普利相比，沙庫巴曲纈沙坦更顯著降低冠脈復合終點、心血管死亡和心衰住院風險[16]。收縮壓（SBP）亞組分析發(fā)現(xiàn)，與依那普利相比，沙庫巴曲纈沙坦更強效降低SBP。且血壓基線越低，降幅越?。谎獕夯€越高，降幅越大[17]。無論既往有無心衰病史，沙庫巴曲纈沙坦和依那普利比較，更好改善心功能，安全且耐受良好[18]。
薈萃分析證實沙庫巴曲纈沙坦可逆轉(zhuǎn)心臟重構(gòu)。中國學者近期的一項薈萃分析，首次評價沙庫巴曲纈沙坦改善心臟重構(gòu)的效益，納入了20項研究，共計10175例受試者。受試者至少包含一項超聲或心臟核磁測量下的心臟重構(gòu)終點，隨訪至少3個月。結(jié)果顯示，沙庫巴曲纈沙坦較RASI相比，顯著改善患者心臟重構(gòu)且有效逆轉(zhuǎn)NYHA分級，這種差異3個月即可顯現(xiàn)，使用12個月持續(xù)獲益[19]！
沙庫巴曲纈沙坦還具腎臟保護作用。PARADIGM研究、PARALLAX研究等均證實沙庫巴曲纈沙坦可延緩心衰患者的eGFR下降，保護腎臟功能。
結(jié)語
卒中可導致NT-proBNP和cTnT升高，引起急性心衰發(fā)作，嚴重影響患者預后，已成為我國第一大死亡原因。在傳統(tǒng)藥物治療下，心衰死亡率仍居高不降，亟待新型藥物逆轉(zhuǎn)心臟重構(gòu)，改善心血管結(jié)局。沙庫巴曲纈沙坦是首個血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑(ARNI)，具有心臟、血管、腎臟等多器官保護作用，獲多國心衰指南I類推薦，成為心衰治療的新希望！
專家介紹
李柱一
陜西省西安市（原四軍醫(yī)大學）唐都醫(yī)院
陜西省西安市（原四軍醫(yī)大學）唐都醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科、主任醫(yī)師、教授、博士生導師。1985年畢業(yè)于原，先后完成神經(jīng)病學碩士、博士專業(yè)學位。曾在英國牛津大學和美國CWRU大學神經(jīng)科學系從事神經(jīng)免疫性疾病防治研究多年，如重癥肌無力發(fā)病機制和診治等。
現(xiàn)任學術(shù)任職：
陜西省醫(yī)學會神經(jīng)病學分會主任委員
中華醫(yī)學會神經(jīng)病學分會委員
中國免疫學會神經(jīng)免疫分會副主任委員
中國卒中學會移動醫(yī)療分會副主任委員
中國卒中學會免疫分會副主任委員
中國醫(yī)師協(xié)會神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師分會委員
《中國神經(jīng)免疫學和神經(jīng)病學雜志》副主編
《中華神經(jīng)科雜志》編委等
《中華神經(jīng)科雜志》編委等
參考文獻
（來源：《國際循環(huán)》編輯部）
版
權(quán)
聲
明
