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早在1964 年，人們就開始用乳酸作為判斷疾病預(yù)后的指標(biāo)。除了組織低灌注之外，許多病因亦可產(chǎn)生高乳酸血癥; 目前乳酸已經(jīng)成為臨床判斷疾病嚴(yán)重程度、評估療效的重要標(biāo)志物。本文通過闡述乳酸的代謝特征，明確乳酸產(chǎn)生的病因、乳酸酸中毒(Lactic acidosis,LA) 的診斷及治療進展。正常乳酸代謝產(chǎn)生乳酸化學(xué)方程式:丙酮酸主要通過無氧糖酵解產(chǎn)生。人體每天大約產(chǎn)生乳酸20mmol /kg，主要來源于肌肉組織。乳酸和丙酮酸可互相轉(zhuǎn)換，在肝臟、腎臟等組織細胞的線粒體內(nèi)代謝，此過程也稱乳酸循環(huán)( 又稱為Cori 循環(huán)，圖1) 。乳酸的消耗通過器官內(nèi)與器官間乳酸穿梭推動，而乳酸穿梭是通過單羧酸轉(zhuǎn)運( MCTs) 推動的，MCTs 介導(dǎo)乳酸伴H+ 的流入和流出。正常情況下，乳酸的生成和消耗是一個動態(tài)平衡的過程，因此血漿乳酸濃度非常恒定。高乳酸血癥當(dāng)乳酸生成超過消耗時就會出現(xiàn)高乳酸血癥。全身或局部組織缺氧時，無氧糖酵解生成大量乳酸。乳酸不但由組織缺氧所致，也可由需氧糖酵解生成。炎癥狀態(tài)下，細胞因子會刺激細胞大量攝入葡萄糖而驅(qū)動需氧糖酵解; 堿血癥時，6-磷酸果糖激酶可驅(qū)動需氧糖酵解。需氧酵解和組織缺氧相互間并非獨立，在某些情況下，兩者可共同促進乳酸生成［1］。70%的乳酸在肝臟清除。膿毒癥患者即使血流動力學(xué)穩(wěn)定或肝功能正常，乳酸清除率也降低，可能與丙酮酸脫氫酶被抑制有關(guān)。非膿毒癥、非重度肝硬化患者極少引起血乳酸水平升高; 一旦出現(xiàn)上述情形即可加劇高乳酸血癥。高乳酸血癥常見于急性爆發(fā)性肝衰竭，反映了乳酸清除率下降和生成增加，并且是影響預(yù)后的重要因素。此外，有些藥物會影響氧化磷酸化，可增加乳酸產(chǎn)生，甚至導(dǎo)致嚴(yán)重的LA，如抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物和丙泊酚等，因此接受這些藥物治療的患者應(yīng)該仔細監(jiān)測。病因高乳酸血癥分為組織缺氧型( A型) 和非組織缺氧型(B型) ，但臨床上的高乳酸血癥可同時源于缺氧和非缺氧［1］，有時很難將兩者絕對分開(表1) 。乳酸酸中毒的診斷血乳酸升高是診斷的必要條件。大多數(shù)實驗室檢測血清中乳酸正常值低限是0. 5 mmol /L，但上限值相差較大，介于1. 0～2. 2 mmol /L 不等［3］。盡管每個實驗室檢測乳酸的正常值范圍均不一樣，但乳酸高出正常值上限都意味著死亡風(fēng)險非常高［4］。因此，一旦乳酸濃度高于上限值甚至較基線值輕度增加，均預(yù)示患者預(yù)后差，需要密切監(jiān)護。乳酸檢測可采用外周靜脈血和動脈血，采血時可使用壓脈帶、冰藏運送并且在15 min 內(nèi)檢測，否則會影響檢測結(jié)果［5］。如果需延時測定則需將標(biāo)本冷藏。此外，診斷LA 時必須血pH 值＜7.35 且［HCO3-］≤20 mmol /L。然而，由于存在混合型酸堿平衡紊亂，有時無法同時滿足兩條或兩條都不滿足，所以即便pH 或［HCO3-］正常，也無法排除LA，此時需結(jié)合臨床實際情況以及乳酸水平來診斷LA。乳酸酸中毒的治療高乳酸血癥時，應(yīng)該采用一定臨床路徑加以評估，并給予個體化治療( 表2) ［6］循環(huán)和通氣支持A 型LA 治療的重點在于恢復(fù)組織灌注，必要時可使用血管活性藥物。酸血癥可造成血管對兒茶酚胺反應(yīng)遲鈍，需增加兒茶酚胺劑量［7］。大劑量兒茶酚胺過度刺激β2腎上腺素能受體則可減少組織灌注進而使高乳酸血癥惡化。因此，使用劑量需謹(jǐn)慎調(diào)整。晶體和膠體均可改善組織灌注，但羥乙基淀粉膠體會增加急性腎損傷、出血及死亡率。有使用膠體指征時，可用白蛋白替代。生理鹽水可導(dǎo)致或加劇正常陰離子間隙( AG) 代謝性酸中毒，降低血鈣水平和降低心功能［8］。此外，高氯性液體可造成急性腎損傷［9］。因此推薦使用含有HCO3-或其前體的平衡鹽溶液如乳酸林格氏液或含有醋酸或葡萄糖酸鹽不含鈣的平衡鹽溶液( 如Plasma-Lyte，勃脈力) ，這些液體不會導(dǎo)致正常AG 代謝性酸中毒，可減少急性腎損傷，但偶有報道可導(dǎo)致代謝性堿中毒。與生理鹽水相比，危重患者輸注平衡鹽液體可減少對腎臟替代治療的需求，但是最終使用哪種液體意見尚不一致［10］。雖然乳酸林格氏液體會增加血液乳酸水平，但乳酸清除能力正常者可忽略不計?？傊?，目前仍需要更多隨機對照試驗研究來證明哪種晶體液更安全、更有效。盡管通過液體復(fù)蘇或血管活性藥物來維持體循環(huán)血流動力學(xué)穩(wěn)定而改善組織灌注，但如果微循環(huán)持續(xù)障礙，則預(yù)示患者病情惡化和死亡。已經(jīng)證實有許多藥物( 如多巴酚丁胺、乙酰膽堿和硝酸甘油)可有效改善微循環(huán)而不影響全身循環(huán)，最終有效降低乳酸水平甚至改善預(yù)后［11］。氧輸送到組織依賴于心輸出量、局部血流量、血紅蛋白濃度及氧分壓。輸注紅細胞的目標(biāo)是Hb＞7g /dl。通過保證適當(dāng)?shù)奈鯘舛葋砭S持充分的氧分壓，必要時使用氣管插管和機械通氣。有創(chuàng)通氣可防治高碳酸血癥，特別是酸血癥持續(xù)存在或惡化［12］。糾正酸中毒由于酸性環(huán)境對機體不利，因此有學(xué)者推薦靜脈使用碳酸氫鈉糾正嚴(yán)重酸中毒( pH＜7. 2) ［13］，但是碳酸氫鈉是否可降低患者死亡率或改善血流動力學(xué)仍未被證實。尚無證據(jù)表明碳酸氫鈉治療一定獲益，主要歸因于可能發(fā)生的兩個與治療相關(guān)的不良事件: 一是碳酸氫鈉可導(dǎo)致二氧化碳蓄積，后者會向細胞內(nèi)轉(zhuǎn)移而導(dǎo)致細胞內(nèi)酸化; 二是導(dǎo)致pH 依賴的離子鈣減少而影響心肌收縮力［7］。只有規(guī)避這些并發(fā)癥才能顯現(xiàn)出碳酸氫鈉治療可能的益處。血液透析可有效阻止離子鈣濃度的下降、預(yù)防容量超負(fù)荷及高滲( 輸注碳酸氫鈉潛在的并發(fā)癥) ，同時還可清除與LA 相關(guān)的藥物( 如二甲雙胍) 。但在LA 時，透析清除量遠遠低于乳酸生成量。連續(xù)性血液透析相對于間斷性血液透析往往更受青睞，這主要是因為連續(xù)性血液透析可以較低速度輸注碳酸氫鈉且對血流動力學(xué)影響小。此外，也可使用減少二氧化碳產(chǎn)生的緩沖液來糾酸，如三羥甲基氨基甲烷( THAM) 和Carbicarb( 碳酸鈉與碳酸氫鈉1∶1混合物) ［7］。目前臨床上僅有THAM 可用，未來仍需要研究既不產(chǎn)生二氧化碳的緩沖液化合物又能夠消耗二氧化碳的新藥來治療代謝性酸中毒。除了上述復(fù)蘇、糾酸的措施外，還應(yīng)該啟動針對性治療，包括恰當(dāng)使用抗生素治療膿毒癥; 處理心律失常、再同步化治療以及心力衰竭晚期的左室輔助裝置; 冠脈介入治療急性心肌梗死; 手術(shù)治療創(chuàng)傷、組織缺血、中毒性巨結(jié)腸; 透析清除藥物或毒素; 停止使用某些藥物以及減少腫瘤組織體積等等。乳酸酸中毒的治療研究進展鈉-氫交換體( NHE1) 在LA 過程中被激活，導(dǎo)致心臟細胞鈉鈣超負(fù)荷。抑制NHE1 可以減輕細胞損傷。在膿毒癥、缺氧、失血性休克或心臟驟停誘導(dǎo)的LA 實驗動物模型中均發(fā)現(xiàn)，使用NHE1 抑制劑可減輕LA 和低血壓，并改善心肌功能及組織氧輸送，啟動復(fù)蘇并減少死亡率。然而這些結(jié)果需要對照研究來驗證對人是否有效。腫瘤細胞通過利用需氧糖酵解產(chǎn)生乳酸來作為主要能量來源(Warburg 效應(yīng))［14］。腫瘤細胞周圍微環(huán)境中的乳酸和H+的清除是腫瘤細胞生長、維持和轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵調(diào)節(jié)點。LDH 和MCT 乳酸轉(zhuǎn)運蛋白抑制劑有望成為腫瘤治療靶點［15］。乳酸監(jiān)測、治療靶目標(biāo)與預(yù)后監(jiān)測組織缺氧程度是衡量復(fù)蘇是否有效，是否需要采取其他措施來改善氧供與氧耗匹配的一項重要舉措。盡管血乳酸水平的測量常常用于此目的，但是高乳酸血癥并不一定意味著組織缺氧［16-17］。另外乳酸檢測靈敏度有限，如腸缺血的患者乳酸水平可正常［18］。有作者建議在LA 時用中心靜脈氧飽和度作為替代或互補的指標(biāo)，其目標(biāo)值＞70%，以確保氧供。一些反映組織缺氧的新方法( 如缺氧誘導(dǎo)因子濃度) ，其有效性仍有待證實［19］。盡管乳酸用于評價組織缺氧有一定局限性，但血乳酸依然是LA 監(jiān)測的基石。乳酸可用動脈或靜脈血來檢測，且可床旁實時測量，因此乳酸檢測受到臨床醫(yī)生的青睞。盡管一次升高乳酸水平通常提示不良的預(yù)后，但持續(xù)的高乳酸血癥與更差的預(yù)后相關(guān)。但仍注意一過性的高乳酸血癥并不總是提示臨床預(yù)后差，比如酮癥酸中毒［20］。通常建議每間隔2～6h 測量一次乳酸。持續(xù)高乳酸血癥與各類疾病住院患者死亡率大幅度增加有關(guān)，不論是休克或是低血壓狀態(tài)。此外，乳酸水平和死亡率存在量-效關(guān)系，乳酸越高，死亡率越高［3］。有研究表明酸血癥伴高乳酸血癥增加死亡率［21］。血乳酸變化已經(jīng)可用于指導(dǎo)臨床治療。一項隨機對照研究中，將血清乳酸水平每2 小時至少下降20%作為第一個8 小時復(fù)蘇的目標(biāo)，達標(biāo)者病死率明顯下降［22］。在極度危重患者即使乳酸水平為正常范圍上限也與臨床不良結(jié)果相關(guān)，治療的首要目標(biāo)是將血乳酸正?；?div style="height:15px;">