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平均每20個成年人中，就有一人深受抑郁癥困擾。抑郁癥已經(jīng)成為全球公共衛(wèi)生的一片烏云，而目前的抗抑郁藥物不僅無法快速起效、而且對部分患者無效甚至有害。
今天，發(fā)表于《科學(xué)》雜志的一項最新研究帶來了革新抑郁癥治療的曙光。南京醫(yī)科大學(xué)周其岡教授、朱東亞教授、厲廷有教授聯(lián)合研究團隊發(fā)現(xiàn)了一個能夠開發(fā)快速抗抑郁藥物的新靶點，并合成了一種能夠快速起效的候選抗抑郁藥物，有望克服現(xiàn)有藥物的缺陷。
根據(jù)世界衛(wèi)生組織的數(shù)據(jù)，全球有2.8億人患有抑郁癥。與此同時，近2/3的抑郁癥患者無法從現(xiàn)有療法中獲得充分緩解。很多人深陷抑郁癥籠罩的陰霾之中，他們失去了快樂體驗，長期伴隨著痛苦絕望與生理障礙，甚至產(chǎn)生自殺傾向。
半個多世紀以來，科學(xué)界也在從黑暗中尋找光明。
抑郁癥主要是因為大腦中突觸間隙的5-羥色胺（5-HT）神經(jīng)遞質(zhì)減少。這種神經(jīng)遞質(zhì)能調(diào)節(jié)我們的認知功能，尤其是情緒和情感，因此其含量下降會令我們感覺焦慮、沮喪，甚至患上抑郁癥。這樣的致病機制也為科學(xué)家提供了治療抑郁癥的基本思路，那就是增加突觸間隙的5-HT。
上世紀中葉，首款抗抑郁藥物異煙酰異丙肼誕生，拉開了人們利用藥物對抗抑郁癥的序幕。目前廣泛應(yīng)用的第三代抗抑郁藥物，主要理論基礎(chǔ)是 “單胺假說”：在抑郁癥患者的神經(jīng)突觸間隙，可利用的單胺類神經(jīng)遞質(zhì)濃度明顯下降，因此升高突觸間隙單胺遞質(zhì)濃度（主要是5-HT）能發(fā)揮抗抑郁作用。
基于“單胺假說”誕生的藥物，主要是選擇性5-羥色胺轉(zhuǎn)運子（SERT）抑制劑，這類物質(zhì)可以阻斷SERT將5-HT回收至突觸前的過程，從而特異性地提升5-HT的濃度。相比于前兩代藥物，其效果更加顯著、副作用更少，至今仍是臨床一線抗抑郁藥物。
然而，這些基于“單胺假說”開發(fā)的抗抑郁藥物同樣存在多個缺點。首先是無法快速起效：例如患者服用氟西?。ㄊ卓畹谌挂钟羲帲┬枰?-4周才開始起效，嚴重阻礙了重癥抑郁患者的發(fā)作急性期的治療。其次是有效率低，僅對部分患者有效，更嚴重的是部分患者在服藥后甚至?xí)又匕Y狀，導(dǎo)致自殺。
這些弊端的由來，要從SERT抑制劑的作用機制說起。這類藥物可以阻斷突觸后組織（包括皮層、海馬等）的SERT，激活5-HT受體，發(fā)揮抗抑郁作用。但問題是，它們在5-HT起源腦區(qū)起到相反的作用：在中縫背核（位于中腦，是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中最主要的5-HT神經(jīng)元核團），抑制劑同樣可以升高該區(qū)域的5-HT，從而激活5-HT自身受體負反饋作用，導(dǎo)致皮層、海馬等腦區(qū)突觸間隙的5-HT減少，誘導(dǎo)抑郁。
因此，這就解釋了第三代抗抑郁藥的延遲起效：在SERT抑制劑用藥早期，兩方面的平衡作用導(dǎo)致了無法發(fā)揮抗抑郁療效。需要等到中縫背核5-HT自身受體脫敏后，藥物才能顯現(xiàn)抗抑郁效果。此外，中縫背核5-HT自身受體脫敏的不穩(wěn)定，也導(dǎo)致了部分患者無效、療效不穩(wěn)定等其他缺陷。
▲選擇性SERT抑制劑延遲起效的機制（圖片來源：周其岡教授）
近年來研究發(fā)現(xiàn)，NMDAR阻斷劑氯胺酮具有快速抗抑郁作用。但是氯胺酮被稱為“K粉”，具有成癮和致幻的副作用。因而，基于NMDAR開發(fā)快速抗抑郁藥物也存在隱患。因此，如何找到安全、快速起效的抗抑郁藥物靶點，是一個重大的科學(xué)問題。
“2011年，我們注意到神經(jīng)元型一氧化氮合酶（nNOS）在中縫背核高密度表達，這時我們又看到有一篇論文報道了中縫背核nNOS與SERT偶聯(lián)、調(diào)控SERT的功能，但后續(xù)沒有研究關(guān)注這個現(xiàn)象的意義，” 任職于南京醫(yī)科大學(xué)生殖醫(yī)學(xué)國家重點實驗室的周其岡教授介紹起這項研究的背景，“我們當時就注意到中縫背核nNOS-SERT共定位可能在抑郁癥中發(fā)揮重要作用，因此陸續(xù)展開了相關(guān)研究?！?/span>
研究團隊注意到，中縫背核的nNOS-SERT高度共定位，而在突觸后組織基本不存在SERT-nNOS共定位。
在慢性應(yīng)激后，中縫背核SERT與nNOS偶聯(lián)增加，因此對5-HT的轉(zhuǎn)運作用下降，使得中縫背核細胞間隙5-HT濃度增高，激活5-HT自身受體負反饋，誘發(fā)抑郁。相反，如果能解開SERT-nNOS偶聯(lián)，就能降低上述負反饋，發(fā)揮快速抗抑郁作用。
▲通過解開SERT-nNOS偶聯(lián)，抗抑郁藥物可以迅速起效（圖片來源：周其岡教授）
研究進一步揭示了SERT-nNOS偶聯(lián)的結(jié)合位點：SERT的C末端與nNOS的PDZ結(jié)構(gòu)域相結(jié)合，這也為進一步的藥物設(shè)計指明了靶點。
基于以上信息，研究團隊首先找出了對于解偶聯(lián)具有潛在生物活性的通用化學(xué)結(jié)構(gòu)（如下圖所示）。隨后，運用定量構(gòu)效關(guān)系分析手段，研究團隊篩選了幾百種設(shè)計合成的化合物與SERT-nNOS偶聯(lián)作用的情況。作者從中篩選出Ac（乙?；?Ala（丙氨酸）-Val（纈氨酸）-OH的結(jié)構(gòu)可以與nNOS的PDZ結(jié)構(gòu)域緊密相連，并且對于解開SERT-nNOS偶聯(lián)具有決定性的作用。
▲具有潛在生物活性的通用化學(xué)結(jié)構(gòu)（上）；ZZL-7分子的結(jié)構(gòu)（下）（圖片來源：參考資料[1]）
最終，研究團隊在此基礎(chǔ)上合成了選擇性的SERT-nNOS解偶聯(lián)先導(dǎo)化合物：ZZL-7 (Ac-Ala-Val-OCH3)。在ZZL-7與nNOS的PDZ結(jié)構(gòu)域形成的復(fù)合物中，存在氫鍵連接，這進一步加強了結(jié)合的緊密程度。
在隨后的小鼠實驗中，ZZL-7在注射2小時后就展現(xiàn)出了抗抑郁的作用，是一種快速起效的全新候選抗抑郁藥物。
▲ZZL-7能夠與nNOS的PDZ結(jié)構(gòu)域緊密結(jié)合（圖片來源：參考資料[1]）
因此，這項研究克服了第三代抗抑郁藥物依賴于5-HT自身受體脫敏的缺陷，發(fā)現(xiàn)了快速起效抗抑郁藥物靶點，并更新了單胺假說中，抗抑郁藥只能慢性起效的認識——自上世紀60年代首次提出以來，單胺假說的內(nèi)涵得到了更新。
周其岡教授表示：“未來我們將以ZZL-7為母核結(jié)構(gòu)，合成大量化合物，進行構(gòu)效關(guān)系分析，從而篩選出活性更高、成藥性好的化合物，開展臨床前藥學(xué)研究?！?/span>
參考資料：
[1] N. Sun, Y.J. Qin, C. Xu, T. Xia et al., Design of fast-onset antidepressant by dissociating SERT from nNOS in the DRN. Science (2022). DOI: 10.1126/science.abo3566
