你好，我是王立銘。歡迎來到我的得到課程《給忙碌者的抑郁癥醫(yī)學(xué)課》。
上一講，我們從心理學(xué)的角度討論了如何理解抑郁癥。我們找到了兩種解釋抑郁癥的模型，分別是認(rèn)知模式框架和社會關(guān)系框架。
但是，為了找到抑郁癥具體的物質(zhì)基礎(chǔ)，理解它到底和我們大腦的什么功能直接相關(guān)，我們的探索還要繼續(xù)一個層次。接下來這兩講，我們會從神經(jīng)科學(xué)的角度，再一次開始對抑郁癥的探究。
為了在神經(jīng)科學(xué)框架內(nèi)解釋抑郁癥，科學(xué)家們先后使用了三種不同的策略，試圖在大腦結(jié)構(gòu)、神經(jīng)信號、神經(jīng)環(huán)路的層面理解抑郁癥。在過去半個多世紀(jì)里，這些策略確實(shí)帶領(lǐng)我們磕磕絆絆地進(jìn)入大腦深處，獲得了對抑郁癥深入的理解。
這一講，我們先說大腦結(jié)構(gòu)和神經(jīng)信號這兩個策略。下一講，再說第三個策略——神經(jīng)環(huán)路。
為了更好地理解抑郁癥，神經(jīng)科學(xué)家的第一個策略是，檢查抑郁癥患者大腦的結(jié)構(gòu)性改變。
這是一個最簡單直接的思路，畢竟眼見為實(shí)嘛。在抑郁癥患者的大腦里，是不是哪些腦區(qū)的大小發(fā)生了變化？是不是哪些區(qū)域的活躍程度改變了？是不是大腦不同區(qū)域的連接模式發(fā)生了改變？
科學(xué)家們利用核磁共振這樣的腦成像技術(shù)，分析對比了抑郁癥患者和正常人的大腦，確實(shí)發(fā)現(xiàn)了不少結(jié)構(gòu)性的區(qū)別。其中最引人注目的區(qū)別，出現(xiàn)在五個特殊的區(qū)域——其中海馬區(qū)、前額葉皮層，以及前扣帶皮層，這三個區(qū)域的體積變小、活動也減弱了；而杏仁核和韁核，體積和活躍度都增大了。
這些發(fā)現(xiàn)當(dāng)然是非常重要的?，F(xiàn)在我們能確認(rèn)，抑郁癥確實(shí)會引起實(shí)實(shí)在在的大腦變化。更重要的是，這些大腦結(jié)構(gòu)的信息，還直接催生了一些抑郁癥的治療方法。
比如說，用電流或者磁場直接刺激人腦的前額葉皮層和前扣帶皮層區(qū)域，已經(jīng)被證明是個行之有效的抗抑郁方法。關(guān)于這些方法的細(xì)節(jié)，我還是在下一個模塊和你繼續(xù)討論。
但是話又說回來了，這樣的解釋遠(yuǎn)遠(yuǎn)沒有到讓我們滿意的程度。這里頭主要有兩個原因。
第一個原因是，這樣的分析對于抑郁癥的診斷并沒有太大用處。
當(dāng)科學(xué)家們說“抑郁癥患者的杏仁核變大，前額葉皮層變小”這句話的時候，是分析比較了幾十甚至幾百個人腦的數(shù)據(jù)之后，根據(jù)平均值得出的結(jié)論。比如說，抑郁癥患者的海馬區(qū)域，平均而言要比健康人小10%。
但是我們要知道，真實(shí)世界里根本找不到任何兩顆完全相同的人腦。在人群中隨便拉兩個人來，他們的大腦結(jié)構(gòu)可能都有百分之幾，甚至百分之幾十的差別。這樣一來，10%的那點(diǎn)差別固然在統(tǒng)計(jì)學(xué)上成立，也確實(shí)有科學(xué)上的價(jià)值，但是根本不能用來判斷誰是抑郁癥患者。
而更重要的原因是，這樣的分析實(shí)在是太粗糙了。
你可能經(jīng)常在科學(xué)新聞或者科普文章里，看到海馬區(qū)、杏仁核、前額葉皮層這幾個名詞?？赡芤惨呀?jīng)形成了某些印象，好像這些腦區(qū)分別負(fù)責(zé)不同的高級功能，比如學(xué)習(xí)記憶、情緒處理、分析決策等等。
但是實(shí)際上，這每個名詞對應(yīng)的，都是一塊特別大的大腦區(qū)域，里面可能包含著幾種、幾十種完全不同的神經(jīng)細(xì)胞。而這些神經(jīng)細(xì)胞可能又存在巨大差別，甚至是完全相反的功能。
舉個例子吧，人腦杏仁核的直徑足足有一兩厘米，擁有超過1000萬個神經(jīng)細(xì)胞，根據(jù)解剖結(jié)構(gòu)至少可以再劃分成十三個不同的區(qū)域。至于前額葉皮層就更別提了，這個著名的大腦區(qū)域能占到人類大腦皮層總體積的1/3。
這樣一來，當(dāng)我們說“抑郁癥和杏仁核有關(guān)，和前額葉皮層有關(guān)”的時候，固然沒錯，但是提供的信息量實(shí)在是太少、太粗糙了。
這么看來，從大腦結(jié)構(gòu)入手理解抑郁癥，固然取得了一些成績，但是這種研究思路仍然太粗糙，遠(yuǎn)不能真正給出一套真正的抑郁癥科學(xué)解釋。
那怎么辦呢？
從結(jié)構(gòu)入手遇到了瓶頸，神經(jīng)科學(xué)家們很快就在另一個方向上走得更遠(yuǎn)了。那就是我們說的第二個策略——從神經(jīng)信號的層面理解抑郁癥。
什么意思呢？我們知道，大腦本質(zhì)上是一個信息處理器。它最重要的功能就是收集信息、處理信息、儲存信息，然后輸出信息。所以想要理解大腦，理解它在抑郁癥當(dāng)中扮演的角色，肯定少不了要去研究在抑郁癥患者當(dāng)中，大腦處理信息的功能發(fā)生了什么變化。
那人類的大腦，到底又是怎么處理信息的呢？
簡單來說，人腦當(dāng)中擁有大約860億個神經(jīng)細(xì)胞，每個神經(jīng)細(xì)胞又平均會和1000個其他神經(jīng)細(xì)胞產(chǎn)生接觸，這就形成一個擁有百萬億數(shù)量級計(jì)算節(jié)點(diǎn)的三維神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)。
在這張網(wǎng)絡(luò)里，在神經(jīng)細(xì)胞之間，往往是通過化學(xué)物質(zhì)傳遞信號的。一個神經(jīng)細(xì)胞釋放一種特殊的化學(xué)物質(zhì)，然后被另一個神經(jīng)細(xì)胞捕捉到。這就是一個典型的信息處理過程。一個神經(jīng)細(xì)胞攜帶的信息，就通過這個特殊的化學(xué)物質(zhì)，傳遞給了另一個神經(jīng)細(xì)胞。
因此，這個新的研究策略，其實(shí)就是要搞清楚，在抑郁癥患者的大腦里，負(fù)責(zé)傳遞信息的什么化學(xué)物質(zhì)，發(fā)生了什么樣的變化，從而導(dǎo)致了疾病的發(fā)生。
在真實(shí)的歷史上，神經(jīng)科學(xué)家們是通過兩次意外發(fā)現(xiàn)，在這方面取得突破的。
第一次意外，發(fā)生在上個世紀(jì)中葉。
當(dāng)時，美國科學(xué)家合成了一種叫作“異煙酰異丙肼”（Iproniazid）的化學(xué)物質(zhì)，用來治療肺結(jié)核。但是醫(yī)生們發(fā)現(xiàn)，服用這種藥物的肺結(jié)核患者，會出現(xiàn)異乎尋常的欣快感，變得吃得好，睡得香，情緒高漲，對什么事兒都興致勃勃。
有些精神科醫(yī)生聽說了這個現(xiàn)象之后，就把藥物拿去給抑郁癥患者使用，結(jié)果大部分患者都出現(xiàn)了明顯的好轉(zhuǎn)。
就這樣，人類歷史上第一個抗抑郁藥誤打誤撞地進(jìn)入了臨床應(yīng)用。
要我說，異煙酰異丙肼這種藥物本身不怎么樣，上市沒幾年就因?yàn)閲?yán)重的副作用被拿下了。但是它的意外發(fā)現(xiàn)，開辟了抑郁癥研究的全新方向。
因?yàn)榭茖W(xué)家們很快發(fā)現(xiàn)，異煙酰異丙肼這種藥物吃下去之后，人腦當(dāng)中一類名叫“單胺類”的化學(xué)物質(zhì)，比如多巴胺、血清素、腎上腺素、去甲腎上腺素等，都會明顯的升高。其中，最引人注目的就是血清素分子。而這個化學(xué)物質(zhì)，也確實(shí)和大腦當(dāng)中處理情緒的功能相關(guān)。
就這樣，神經(jīng)科學(xué)家們提出了第一個能夠在神經(jīng)信號層面解釋抑郁癥的模型——血清素這種化學(xué)物質(zhì)如果太少，人就會得抑郁癥。
這個模型雖然簡單，但是立刻提示了人們該如何治療抑郁癥——只要找到一種能提高大腦中血清素水平的藥物，不就可以治抑郁癥了嗎？
事實(shí)上，從1950年代開始，在幾十年的時間里，抗抑郁藥物的開發(fā)過程，主要就是在這個簡單模型的指導(dǎo)下展開的。
比如說，1987年獲批上市的著名抗抑郁藥物——百憂解，就是專門針對血清素系統(tǒng)設(shè)計(jì)的。而這個藥物，也是有史以來銷量最大、應(yīng)用最廣泛的抑郁癥藥物。
但是，血清素類抗抑郁藥物，有幾個根深蒂固的缺點(diǎn)一直難以克服。這些缺點(diǎn)，導(dǎo)致它的作用大打折扣，所以我們還得研究更好的抗抑郁藥物。
必須得說，運(yùn)氣還是很眷顧神經(jīng)科學(xué)家和抑郁癥患者的。就在2000年，第二次好運(yùn)氣再次從天而降。
這一次的意外收獲，是一個叫作“氯胺酮”的化學(xué)物質(zhì)。這個名字你可能不熟悉，但是我想你可能聽說過它的綽號——K粉。這是一種咱們國家明令禁止的毒品，但在一些歐美國家的地下文化圈非常流行。
在2000年，美國耶魯大學(xué)的醫(yī)生們得到了一個驚人的意外發(fā)現(xiàn)。他們給一群嚴(yán)重的抑郁癥患者注射低劑量的氯胺酮，效果居然立竿見影。相當(dāng)比例的重度抑郁癥患者，居然在幾小時內(nèi)就出現(xiàn)了好轉(zhuǎn)，重新喚回了對生活的希望。
毫不夸張地說，是這個意外發(fā)現(xiàn)開啟了快速抗抑郁的新時代——
在氯氨酮以前，抗抑郁是幾個星期、甚至是幾個月的事兒；而在氯氨酮出現(xiàn)之后，抗抑郁就可能是幾小時的事兒了。
順著這個意外，研究者們就發(fā)現(xiàn)：氯胺酮這種物質(zhì)在大腦中，能夠結(jié)合和抑制一個名叫“NMDA受體”的蛋白質(zhì)，從而影響大腦中另一種化學(xué)信號分子——谷氨酸——的活動水平，起到抗抑郁的作用。
所以，神經(jīng)科學(xué)家就提出了第二個能夠在化學(xué)物質(zhì)層面解釋抑郁癥的模型——NMDA受體的過度激活、谷氨酸信號活動的變化，可能就是抑郁癥的原因。
而對應(yīng)的，降低NMDA受體蛋白質(zhì)的活性，恢復(fù)谷氨酸信號的正?；顒樱?dāng)然就有可能治療抑郁癥了。這個抑郁癥的新解釋，我們可以叫它“谷氨酸模型”。
今天，很多大藥廠都在積極開發(fā)類似氯胺酮這樣，能夠抑制NMDA受體、刺激谷氨酸信號的藥物。
我估計(jì)，也許在幾年之內(nèi)，抑郁癥的血清素模型和谷氨酸模型將有同樣重要的地位。而對抗抑郁癥的這兩類藥物，也將同時成為市場上的主要玩家。
說到這里，我們收獲了兩個在神經(jīng)信號層面解釋抑郁癥的模型——血清素模型和谷氨酸模型。這兩個模型，確實(shí)為我們帶來了實(shí)實(shí)在在的抑郁癥治療藥物。
但是，神經(jīng)科學(xué)家們遠(yuǎn)遠(yuǎn)沒有滿足，理由和他們對大腦結(jié)構(gòu)模型的不滿是一樣的，那就是——這些模型太粗糙。
血清素和谷氨酸這樣的化學(xué)物質(zhì)，在人類大腦中分布的極其廣泛，幾乎和所有大腦區(qū)域都有聯(lián)系。
這樣一來，單單說“抑郁癥和血清素有關(guān)，和谷氨酸有關(guān)”，就和我們剛才說“抑郁癥和杏仁核有關(guān)、和前額葉皮層有關(guān)”一樣，正確固然正確，但是信息量實(shí)在有限。
這一講，我們說了從神經(jīng)科學(xué)層次，研究抑郁癥的兩種策略——
第一個策略，是檢查抑郁癥患者大腦的結(jié)構(gòu)性改變。
沿著這條思路，神經(jīng)科學(xué)家發(fā)現(xiàn)了抑郁癥患者大腦的一些結(jié)構(gòu)性改變，并找到了刺激大腦這個治療抑郁癥的方法。
第二個策略，是從神經(jīng)化學(xué)信號的層面理解抑郁癥。
沿著這條思路，神經(jīng)科學(xué)家意外收獲了血清素模型和谷氨酸模型，并催生了兩大類治療抑郁癥的藥物。
雖然取得了不少進(jìn)展，但不管是從大腦結(jié)構(gòu)入手，還是從神經(jīng)信號入手，我們收獲的模型還都很粗糙，距離徹底理解抑郁癥還差得遠(yuǎn)。
神經(jīng)科學(xué)家們對抑郁癥的理解，怎樣才能真正從粗糙走向精確呢？
在我看來，一個希望很大的思路，是把大腦結(jié)構(gòu)和神經(jīng)信號兩種解釋融合在一起。這就是下一講我將要和你討論的，抑郁癥的神經(jīng)環(huán)路解釋。
