張珊,丁穎果.中醫(yī)藥治療黃褐斑的機(jī)制研究現(xiàn)狀[J].中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合雜志,2019,39(05):631-634.
黃褐斑是一種獲得性色素沉著性皮膚病。由于外觀(guān)的改變以及病情的反復(fù)發(fā)作，對(duì)患者的生活質(zhì)量造成嚴(yán)重影響。黃褐斑的病因及發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為遺傳因素、紫外線(xiàn)照射和性激素變化是黃褐斑發(fā)病的三大主要誘因，氧化應(yīng)激、皮膚屏障、情志因素、血流動(dòng)力學(xué)等也參與該病的發(fā)生發(fā)展。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為黃褐斑病位在皮，病因在內(nèi)，臟腑辨證與肝、脾、腎三臟功能失調(diào)相關(guān)，氣血辨證與氣滯血瘀相關(guān)，同時(shí)與胞宮失常、沖任失調(diào)及絡(luò)病也密切相關(guān)。 筆者結(jié)合西醫(yī)對(duì)黃褐斑發(fā)病機(jī)制的研究，就近幾年中醫(yī)藥治療黃褐斑作用機(jī)制的研究進(jìn)展作一綜述。
1 中醫(yī)學(xué)對(duì)黃褐斑的認(rèn)識(shí)
黃褐斑屬中醫(yī)學(xué) “黧黑斑”、“面塵”等范疇。中國(guó)古籍對(duì)該病病因病機(jī)及治法有較多論述。宋《太平圣惠方》指出：“夫面者，由臟腑有痰飲，或皮膚受風(fēng)邪，致令氣血不調(diào)，則生黑，五臟六腑十二經(jīng)，或澀愈也治面，令色白，宜服白瓜子丸方”。明《外科正宗》云：“黧黑斑者，水虧不能制火，血弱不能華肉，以致火燥結(jié)成斑黑，色枯不澤，朝服腎氣丸以滋化源，早晚以玉容丸洗面斑上，日久漸退。兼戒憂(yōu)思、動(dòng)火、勞傷等件……”。清《醫(yī)宗金鑒》曰：“皯〔黑曾〕如塵久始暗，原于憂(yōu)思抑郁成，大如蓮子小赤豆，玉容久洗自然平”。黃褐斑的發(fā)病與肝、脾、腎三臟功能失調(diào)，外受風(fēng)邪，致氣血郁滯于面相關(guān)。結(jié)合《靈樞·邪氣臟腑病形篇》云：“十二經(jīng)脈，三百六十五絡(luò)，其氣血皆上于面而走空竅”。沖任二脈起于胞中，交會(huì)于面部。故近期有學(xué)者又提出胞宮、沖任及絡(luò)病理論。黃褐斑主要包括肝郁氣滯型、肝腎不足型、脾虛濕蘊(yùn)型和氣滯血瘀型。但臨床上患者因?yàn)閮?nèi)外因素的影響，證型之間可發(fā)生相互轉(zhuǎn)化。通過(guò)疏肝解郁、滋陰補(bǔ)腎、活血化瘀等法對(duì)黃褐斑進(jìn)行辨證論治，以?xún)?nèi)治為主，輔以針灸、中藥面膜等外治治療。2 中醫(yī)藥治療黃褐斑的臨床及基礎(chǔ)研究
2.1 氧化應(yīng)激 有研究發(fā)現(xiàn)，黃褐斑患者處于氧化抗氧化失衡狀態(tài)，氧化應(yīng)激增強(qiáng)，血清中丙二醛（MDA）、超氧化物歧化酶（ SOD）和谷胱甘肽過(guò)氧化物酶水平增高，其中MDA水平還與病情的嚴(yán)重程度相關(guān)。氧化應(yīng)激導(dǎo)致患者體內(nèi)活性氧含量增加，活性氧可通過(guò)增強(qiáng)酪氨酸酶活性，促進(jìn)黑素生成，而MDA可導(dǎo)致蛋白質(zhì)分子交聯(lián)形成色素。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為脾虛瘀阻是黃褐斑的重要病機(jī)之一，故劉麗等通過(guò)歸脾湯化裁經(jīng)驗(yàn)方（生黃芪30 g 白術(shù)15 g 黨參15 g蒼術(shù)15 g 當(dāng)歸10 g 茯苓15 g 川芎10 g 陳皮 7 g 桃仁10 g 紅花6 g 炙甘草5 g）隨癥加減，治療脾虛型黃褐斑患者，用藥1個(gè)月后患者的皮損面積、顏色得到顯著改善。有研究發(fā)現(xiàn)，外敷七白顆粒（白術(shù)300 g 白芷300 g 茯苓90 g 附子90 g 白蘞300 g 白及150 g 白僵蠶150 g 細(xì)辛90 g）能夠有效改善黃褐斑皮損，療效優(yōu)于氫醌乳膏。氣滯血瘀是黃褐斑的重要病機(jī)之一，而七白顆粒具有行氣補(bǔ)血、利水滲濕、活血散結(jié)等功效。以上兩種方劑均能降低患者血清MDA水平，升高SOD水平，表明其組方藥物可能是通過(guò)抗氧化發(fā)揮療效。且近期研究表明，黃芪、白術(shù)、茯苓、黨參等中藥的多糖成分可通過(guò)增強(qiáng)抗氧化酶活性減少脂質(zhì)代謝產(chǎn)物，保護(hù)細(xì)胞器抑制細(xì)胞凋亡，清除氧自由基等多條途徑發(fā)揮抗氧化作用。
核因子E2相關(guān)因子2（Nrf2）/Kelch樣環(huán)氧氯丙烷相關(guān)蛋白1（ Keap1）/抗氧化反應(yīng)元件信號(hào)通路是皮膚組織細(xì)胞抗氧化的重要通路之一。有研究發(fā)現(xiàn)，中波紫外線(xiàn)照射聯(lián)合黃體酮注射建造的黃褐斑小鼠模型，其皮膚組織內(nèi)Keap1 的信使核糖核酸（mRNA）呈高水平表達(dá)而Nrf2 的mRNA無(wú)明顯改變，提示黃褐斑患者抗氧化能力降低。當(dāng)歸芍藥散通過(guò)疏肝和血、益氣健脾祛濕，在黃褐斑的治療中取得較好療效。進(jìn)一步的動(dòng)物研究表明，加味當(dāng)歸芍藥散（白芍30 g 當(dāng)歸10 g 白術(shù)10 g 茯苓10 g 澤瀉10 g 川芎6 g 黨參10 g）可上調(diào)小鼠皮膚、肝臟Nrf2的表達(dá)水平，這可能是中藥方劑增強(qiáng)抗氧化酶活性的分子途徑之一。
2.2 性激素 黃褐斑主要見(jiàn)于育齡期女性，多伴有月經(jīng)紊亂，是孕期常見(jiàn)的生理性改變，同時(shí)也是口服避孕藥的不良反應(yīng)之一。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為腎藏精，主生長(zhǎng)、發(fā)育和生殖。肝主疏泄，與女子排卵、男子排精相關(guān)。故肝腎功能與下丘腦—垂體—性腺軸相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，與健康對(duì)照組相比，肝郁氣滯型女性黃褐斑患者血清雌二醇水平增高，肝腎不足型雌二醇水平偏低，提示血清雌二醇水平高低可作為區(qū)分黃褐斑實(shí)癥和虛癥的辨證指標(biāo)。雌激素能通過(guò)激活黑素細(xì)胞雌激素受體/環(huán)磷酸腺苷/蛋白激酶A/小眼畸形相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子（ MITF）信號(hào)途徑促進(jìn)黑素合成。以“疏肝理氣，調(diào)沖消斑”為指導(dǎo)的調(diào)沖消斑湯（柴胡10 g 香附10 g 白芷15 g 紅花3 g 玫瑰花20 g 菊花 20 g 當(dāng)歸10 g 丹參20 g 牡丹皮10 g 桃仁 10 g 女貞子20 g 墨旱蓮20 g 茯苓20 g 黃芪30 g 益母草20 g 姜黃10 g 甘草6 g）在改善肝郁氣滯型黃褐斑患者皮損的同時(shí)顯著降低血清雌二醇水平。方劑中的當(dāng)歸、丹參、女貞子、黃芪、甘草等多種單味中藥含有一種或多種植物雌激素成分，可發(fā)揮雌激素樣雙向調(diào)節(jié)作用。
2.3 皮膚屏障 黃褐斑皮損處角質(zhì)層變薄，皮膚修復(fù)功能減弱，屏障功能受損。這可能與患者脂聯(lián)素基因表達(dá)下調(diào)導(dǎo)致脂聯(lián)素合成減少，影響皮膚皮脂腺的增生、皮脂合成及角質(zhì)形成細(xì)胞的增生和遷移相關(guān)。脂聯(lián)素可通過(guò)激活腺苷酸活化蛋白激酶/環(huán)磷腺苷效應(yīng)元件結(jié)合蛋白調(diào)控轉(zhuǎn)錄激活因子信號(hào)途徑抑制黑素細(xì)胞的黑素合成。陳寶清等發(fā)現(xiàn)具有“活血化瘀消斑，祛風(fēng)潤(rùn)膚美肌”功效的丹白涂膜劑（丹參，白芷，白附子，茯苓，白鮮皮，白及，僵蠶，白薇，白蒺藜，防風(fēng)）在減少黃褐斑皮損處黑素含量的同時(shí)，還能夠顯著增加皮膚角質(zhì)層含水量，降低經(jīng)皮失水值，修復(fù)皮膚屏障功能。方中君藥丹參與脂質(zhì)代謝密切相關(guān)，丹參的脂溶性成分丹參酮ⅡA能夠通過(guò)激活腺苷酸活化蛋白激酶促進(jìn)脂肪細(xì)胞中脂聯(lián)素的組裝，以丹參的水溶性成分為核心的丹參多酚酸鹽能夠顯著升高冠心病支架植入術(shù)后患者的血漿脂聯(lián)素水平。方劑中白芷、白及等成分可促進(jìn)角質(zhì)細(xì)胞生長(zhǎng)分化，修復(fù)皮膚屏障。黃褐斑皮損處基底膜被破壞，其原因可能與長(zhǎng)期日照引起乙酰肝素酶增多，水解基底膜的硫酸乙酰肝素相關(guān)。且皮損處鈣黏素11表達(dá)增加，降低組織基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑-1水平，增強(qiáng)基質(zhì)金屬蛋白酶2/基質(zhì)金屬蛋白酶9活性，促進(jìn)基底膜Ⅳ型膠原的降解?；啄け黄茐暮螅嫫拥囊恍┘?xì)胞因子向表皮遷移促進(jìn)黑素合成，而表皮中活化的黑素細(xì)胞和黑素亦可進(jìn)入真皮，促進(jìn)黃褐斑的發(fā)生發(fā)展。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為黃褐斑的發(fā)生與頭面部脈絡(luò)血瘀相關(guān)，故治療上可采用化瘀通絡(luò)方。郭倩等發(fā)現(xiàn)化瘀通絡(luò)中藥（丹參10 g 川芎6 g 地龍10 g 水蛭3 g 全蝎 3 g）能抑制糖尿病腎病大鼠腎組織乙酰肝素酶的過(guò)表達(dá)，減少腎小球基底膜硫酸乙酰肝素的水解，改善蛋白尿。張宇等發(fā)現(xiàn)化瘀通絡(luò)的代表方桃紅四物湯（熟地、當(dāng)歸、桃仁、紅花、白芍、川芎）能顯著上調(diào)光老化小鼠皮膚組織中組織基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑-1 mRNA的表達(dá)水平。
2.4 情志因素 西醫(yī)認(rèn)為焦慮、抑郁等負(fù)面情緒可促進(jìn)促腎上腺皮質(zhì)激素、促黑素細(xì)胞激素的分泌，促進(jìn)黑素生成，從而參與黃褐斑的形成。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為女子屬陰，善懷多郁，易肝氣郁結(jié)，致經(jīng)絡(luò)氣血不暢，氣血不能上榮于面，以致形成褐斑。同時(shí)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，肝郁氣滯型黃褐斑的發(fā)生發(fā)展與焦慮、抑郁相關(guān)。針對(duì)該型患者，中醫(yī)師多以疏肝理氣法治療，湯劑以逍遙散加減。而抑郁癥在中醫(yī)學(xué)屬情志病范疇，多為肝郁脾虛證，治療也以逍遙散為代表方。抑郁癥是由于腦內(nèi)缺乏5-羥色胺所致，焦海燕等通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，逍遙散（北柴胡30 g 茯苓15 g 當(dāng)歸30 g 白芍30 g 白術(shù)30 g 生姜10 g 炙甘草15 g 薄荷 10 g）能促進(jìn)色氨酸向5-羥色胺轉(zhuǎn)化，增加海馬的5-羥色胺含量，起到一定的抗抑郁作用。抑郁癥患者存在下丘腦—垂體—腎上腺軸功能的持續(xù)亢進(jìn)，下丘腦促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素、血漿促腎上腺皮質(zhì)激素和皮質(zhì)酮濃度增高，加味逍遙散（柴胡10 g 白芍 12 g 當(dāng)歸6 g 白術(shù)12 g 茯苓15 g 郁金10 g合歡皮12 g 香附10 g 灸遠(yuǎn)志10 g 酸棗仁10 g炙甘草 6 g）可通過(guò)下調(diào)上述激素水平，改善抑郁癥狀。
2.5 血流動(dòng)力學(xué) 黃褐斑皮損處血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）增多，引起色斑處真皮組織中小血管的數(shù)目增多、直徑增大。血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生內(nèi)皮素-1，可通過(guò)內(nèi)皮素受體B/蛋白激酶C/ MITF促進(jìn)色素沉著。有研究發(fā)現(xiàn)，具有化瘀通絡(luò)作用的中藥可能是通過(guò)雙向調(diào)節(jié)VEGF從而促進(jìn)或抑制血管生成發(fā)揮治療作用。李溫如等發(fā)現(xiàn)針對(duì)肝郁腎虛型女性黃褐斑患者在疏肝補(bǔ)腎的基礎(chǔ)上聯(lián)合活血化瘀藥物（柴胡12 g 當(dāng)歸12 g 川芎9 g 炒枳殼 12 g 炒白芍12 g 熟地15 g 山萸肉15 g 淮山藥30 g 澤瀉9 g 丹皮9 g 甘草6 g 女貞子15 g），臨證加減，能有效減少黃褐斑面積，降低皮損區(qū)黑色素和血紅素水平。其血紅素的改變可能與化瘀藥物能夠下調(diào)VEGF，抑制血管生成，改善局部毛細(xì)血管擴(kuò)張相關(guān)。臨床上發(fā)現(xiàn)脾虛型和氣滯血瘀型黃褐斑患者其血清VEGF下降，可能與血液瘀滯、微循環(huán)障礙有關(guān)，分別使用具有活血化瘀功效的歸脾湯化裁經(jīng)驗(yàn)方和祛斑湯（珍珠母30 g柴胡12 g 當(dāng)歸12 g 菟絲子15 g 川芎9 g 丹參20 g 白茯苓12 g 益母草30 g 白芷6 g 白芍12 g 制首烏30 g 炙甘草3 g）治療，均能顯著提高患者血清VEGF水平，改善黃褐斑皮損。
2.6 信號(hào)通路 紫外線(xiàn)照射下，成纖維細(xì)胞可釋放干細(xì)胞因子（ SCF）通過(guò)SCF/酪氨酸激酶受體（ c-kit）/絲裂原活化蛋白激酶/MITF途徑促進(jìn)黑素合成，參與黃褐斑發(fā)病。郭岱炯等發(fā)現(xiàn)丹白涂膜劑（丹參、白芷、白附子、茯苓、白鮮皮、白及、白僵蠶、白薇、蒺藜、防風(fēng)）能夠下調(diào)中波紫外線(xiàn)對(duì)人永生化表皮細(xì)胞SCF蛋白和黑素細(xì)胞c-kit受體的促表達(dá)作用，抑制人永生化表皮細(xì)胞/黑素細(xì)胞的增殖，這可能是丹白涂膜劑治療黃褐斑的分子機(jī)制之一。
有研究表明，補(bǔ)腎藥、活血化瘀藥等幾類(lèi)中藥可通過(guò)調(diào)節(jié)無(wú)翅型小鼠乳房腫瘤病毒整合位點(diǎn)家族（Wnt）通路，影響骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞、腫瘤干細(xì)胞等干細(xì)胞的增殖和分化。而Wnt通路與黑素干細(xì)胞也密切相關(guān)，Wnt3a、Wnt10b可通過(guò)激活Wnt/β-連環(huán)蛋白通路促進(jìn)黑素干細(xì)胞的分化從而促進(jìn)黑素合成。但目前尚缺乏中藥對(duì)黑素干細(xì)胞影響的研究。 綜上，中醫(yī)治療黃褐斑有效且不良反應(yīng)少見(jiàn)，其治療機(jī)制與改善機(jī)體氧化失衡狀態(tài)、調(diào)整性激素水平，修復(fù)皮膚屏障，調(diào)節(jié)負(fù)面情緒，改善血流動(dòng)力學(xué)等相關(guān)。中醫(yī)藥治療并非單一通過(guò)某一機(jī)制起作用，而是多途徑、多靶點(diǎn)共同作用的結(jié)果。上述研究?jī)H揭示了中醫(yī)治療黃褐斑的部分機(jī)制，仍存在一些問(wèn)題：（1）中藥的成分、劑量、配伍及患者證型均可影響藥物的作用及療效，部分中藥還具有雙向調(diào)節(jié)作用，筆者在深入研究單味中藥的有效成分及作用，改進(jìn)中藥傳統(tǒng)制劑的同時(shí)，也要顧及復(fù)方制劑各成分之間的相互作用，對(duì)中藥藥效組分作出整體評(píng)價(jià)。（2）不同證型可能存在不同的致病機(jī)制，不同機(jī)制之間也可能相互影響，臨床可多嘗試以病證結(jié)合的模式深入研究，而不同證型黃褐斑的動(dòng)物造模的建立也是目前研究中的一大難題。（3）目前關(guān)于中醫(yī)藥治療黃褐斑不良反應(yīng)的報(bào)道較少見(jiàn)，長(zhǎng)期服用是否會(huì)造成患者的肝、腎毒副作用需進(jìn)一步隨訪(fǎng)研究。
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