老年女性，因“全身紅斑脫屑20天，發(fā)熱10天”入院?；颊咴谕庠涸\斷為重癥多形紅斑型藥疹，經(jīng)治療好轉(zhuǎn)，但病情出現(xiàn)反復(fù)，罪魁禍?zhǔn)诪楹危?br>
（一）病例介紹
患者女性，73歲，因“全身紅斑脫屑20天，發(fā)熱10天”入院。20天前無明顯誘因全身出現(xiàn)紅斑，瘙癢，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院診為過敏性皮炎，口服氯雷他定片，外用爐甘石洗劑等，治療7天，皮損無好轉(zhuǎn)，且逐漸加重，體溫升至39.4℃。轉(zhuǎn)至上級醫(yī)院繼續(xù)治療，值班醫(yī)生考慮到患者有痛風(fēng)病史，2個(gè)月前曾服用別嘌醇，診斷為重癥多形紅斑型藥疹。實(shí)驗(yàn)室檢查：WBC 12.5×109/L，EOS 20%，N 78%，L 2%，ALT 282U/L，AST 167U/L，BUN 9.5mmol/L，Cr 162μmol/L，建議停用別嘌醇，予地塞米松10mg靜脈輸注，口服布洛芬退熱、補(bǔ)液對癥治療7天，皮損好轉(zhuǎn)，體溫降至37.5℃，1周前病情反復(fù)，體溫又升至39℃。為進(jìn)一步診治，來我院就診。發(fā)病以來，體溫波動于37.5～39.4℃，飲食、睡眠較差，體重?zé)o明顯變化。既往史：高血壓1年，目前控制良好；高尿酸血癥1年，痛風(fēng)2個(gè)月，2個(gè)月前開始服用別嘌醇，14天前已停用。藥物過敏史：青霉素和磺胺過敏。
入院查體：體溫39℃，血壓110/75mmHg，脈搏93次/分，呼吸20次/分，平車推入病房。甲狀腺不大，雙側(cè)頸動脈未聞及雜音，雙肺未聞及干濕性啰音。腹部查體腹平軟，無壓痛及反跳痛，雙足背動脈搏動對稱，雙下肢無水腫。淺表淋巴結(jié)未及腫大。皮膚科檢查：全身彌漫紅斑脫屑，腹膨隆，雙下肢壓凹性水腫，雙眼瞼水腫。入院后輔助檢查：血常規(guī)：WBC 18.7×109/L，N 88%，L 4%，EOS 15%，HGB 100g/L，PLT 187×109/L；尿常規(guī)：WBC 200/μl，便潛血陽性。血沉35mm/h；生化：ALT 322U/L（7～40U/L），AST 197U/L（13～35U/L），BUN 11.6mmol/L（2.78～7.14mmol/L），Cr 184μmol/L（45～84μmol/L），TBIL 45.3μmol/L（5.1～22μmol/L），DBIL 27.7μmol/L（＜6.8μmol/L）、鉀3.3mmol/L（3.5～5.5mmol/L），血鈉、氯正常，UA 660μmol/L（150～357μmol/L），甲狀腺功能正常；凝血酶原時(shí)間及活動度（PT活動度）37.07%（100%～120%）；D-dimer 289（0～250），心電圖、胸部正側(cè)位X片正常。腹部超聲未見異常。
（二）病例特點(diǎn)
老年女性，急性病程，病情危重。曾在外院多家醫(yī)院治療，病情曾一度好轉(zhuǎn)，近期加重。臨床表現(xiàn)為全身紅斑脫屑，伴高熱。既往有痛風(fēng)病史，2個(gè)月前開始服用別嘌醇，對青霉素、磺胺過敏。
（三）治療要點(diǎn)和治療經(jīng)過
1.診斷方面
本例患者在外院曾診斷為重癥多形紅斑型藥疹，經(jīng)治療好轉(zhuǎn)，但病情出現(xiàn)反復(fù)，且近期未服用可疑藥物，與傳統(tǒng)藥疹不符?？紤]到患者除了皮膚黏膜損害外，肝腎功能、凝血指標(biāo)出現(xiàn)異常，外周血嗜酸性粒細(xì)胞增多，最后診斷為藥物超敏反應(yīng)綜合征。
藥物超敏反應(yīng)綜合征（drug induced hypersensitivity syndrome，DIHS），又名伴嗜酸性粒細(xì)胞增多和系統(tǒng)受累的藥疹（drug rash with eosinophilia and systemic syndrome，DRESS），是一種以急性危重伴廣泛皮損黏膜損害、發(fā)熱、淋巴結(jié)增大、多臟器受累、嗜酸性粒細(xì)胞增多為特征的系統(tǒng)性藥物反應(yīng)。臨床表現(xiàn)多樣，初期多為多形紅斑，后期表現(xiàn)為Stevens-Johnson綜合征（SJS）、中毒性表皮壞死松解癥（TEN）。其診斷標(biāo)準(zhǔn)包括：發(fā)熱、淋巴結(jié)腫大、異型淋巴細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞增多癥、皮疹、內(nèi)臟器官受損、疾病緩解時(shí)間等。近年出現(xiàn)不同版本的診斷標(biāo)準(zhǔn)（表1），不同國家采用的標(biāo)準(zhǔn)有所不同，目前尚未見我國出臺的標(biāo)準(zhǔn)。
表1 不同國家采用的DRESS診斷標(biāo)準(zhǔn)
本例患者具有發(fā)熱、皮疹、外周血嗜酸性粒細(xì)胞增多、肝腎損害及疾病緩解時(shí)間長等特征，符合Bocquet和RegiSCAR關(guān)于DRESS的診斷標(biāo)準(zhǔn)。
藥物引起DRESS的潛伏期較長，服用藥物后約2～6周出現(xiàn)皮損，且停用藥物2周后皮損不消退，這是與一般藥疹所不同的。引起DRESS的常見藥物有別嘌醇、苯巴比妥、苯妥英鈉、非甾體抗炎藥、磺胺類藥物、卡馬西平及抗生素如米諾環(huán)素、頭孢曲松等。
2.藥物超敏反應(yīng)綜合征的治療原則
對重癥藥疹的治療原則主要分為四個(gè)方面：①停止服用致過敏藥物：告知患者及家屬停用過敏藥物以及和該藥相似的藥物，一定在醫(yī)生的指導(dǎo)下服用解熱鎮(zhèn)痛藥。②促進(jìn)藥物排泄：主要方案是大量液體靜脈輸入，每日3000～4000ml，若患者不能進(jìn)食，需膠體晶體兼顧，并監(jiān)測出入量。③抗過敏：主要應(yīng)用糖皮質(zhì)激素，原則是早期足量應(yīng)用，起始劑量1mg/（kg·d）。④并發(fā)癥的治療：重癥藥疹多合并多種并發(fā)癥，如高熱、低蛋白血癥、肝功能損害等，需對癥處理。
（1）靜脈注射免疫球蛋白（IVIG）的應(yīng)用：
對伴有嚴(yán)重的危及生命的并發(fā)癥如腎衰竭、呼吸衰竭等，建議早期應(yīng)用IVIG，用量1g/（kg·d），連用5天。由于該藥價(jià)格較高，加上國內(nèi)藥品緊缺，國內(nèi)采用的劑量相對較低，一般每天30～40g，連用5天。
（2）更昔洛韋的應(yīng)用：
HHV-6、HHV-7、EB病毒、巨細(xì)胞病毒、副黏病毒等均已報(bào)道與DRESS發(fā)病相關(guān)，特別是HHV-6已成為診斷標(biāo)準(zhǔn)之一。國外學(xué)者認(rèn)為如果DRESS病情危重且有HHV-6感染的證據(jù)，需激素聯(lián)合更昔洛韋。但國內(nèi)由于很少單位開展此項(xiàng)檢測，筆者認(rèn)為即時(shí)沒有HHV-6感染的證據(jù)，若DRESS診斷明確，可及早應(yīng)用更昔洛韋，對控制病情，特別是防治病情復(fù)發(fā)有一定作用。
（3）皮膚處理：
若皮膚出現(xiàn)水皰，應(yīng)及早抽吸皰液，防止水皰被擠破后出現(xiàn)皮膚剝脫。若出現(xiàn)皮膚破潰糜爛，應(yīng)外用新霉素軟膏，或莫匹羅星軟膏、夫西地酸軟膏等預(yù)防感染，同時(shí)應(yīng)用牛堿性成纖維細(xì)胞生長因子，促進(jìn)皮膚再生。因患者皮損范圍較廣，大片糜爛面，囑患者盡可能站立，保持創(chuàng)面干燥，每日2次清創(chuàng)換藥。
（4）黏膜的處理：
重癥多形紅斑患者常合并口腔、眼睛、外生殖器糜爛，對這些部分應(yīng)同時(shí)進(jìn)行治療?？捎脧?fù)方硼砂含漱液漱口，或用利多卡因和地塞米松的溶液漱口，既可緩解疼痛又可促進(jìn)黏膜的愈合，外生殖器部分應(yīng)每日用生理鹽水清潔，外用莫匹羅星軟膏。眼結(jié)膜的處理非常關(guān)鍵，可以用自體血清進(jìn)行沖洗，外用激素眼膏和抗生素軟膏。
3.別嘌醇使用注意事項(xiàng)
別嘌醇是臨床常用的高尿酸血癥和痛風(fēng)的治療藥物，因其能抑制黃嘌呤氧化酶作用，使尿酸合成減少，從而達(dá)到降低血中尿酸的作用。該藥物引起的皮膚過敏并不常見，但具有以下3個(gè)特點(diǎn)：①過敏程度往往較重，甚至危及生命，如SJS、TEN或DRESS。②該藥引起藥疹的潛伏期稍長，別嘌醇在體內(nèi)氧化成氧化嘌呤醇，其生物半衰期明顯延長，此例患者服用藥物40天后出現(xiàn)皮損。③存在一定的遺傳易感性。已有研究證實(shí)HLA-B*5801基因多態(tài)性與別嘌醇引起DRESS有關(guān)，已成為服用該藥物前必檢項(xiàng)目。目前已有10項(xiàng)研究，在219例服用別嘌醇出現(xiàn)嚴(yán)重皮膚不良反應(yīng)的患者中，有193（87.3%）攜帶HLA-B*5801等位基因。有意思的是，在別嘌醇引起的普通藥物反應(yīng)如蕁麻疹、多形紅斑等并沒有發(fā)現(xiàn)存在HLA-B*5801等位基因。故提醒各位臨床醫(yī)生，在給患者處方別嘌醇時(shí)需先檢查該位點(diǎn)是否存在基因突變。
4.治療經(jīng)過
本例患者給予甲潑尼龍80mg qd靜脈滴注同時(shí)予IVIG 40g/d，共用4天。皮損漸好轉(zhuǎn)，激素逐漸減量，入院后查CMV病毒載量高及IgG抗體陽性，予更昔洛韋250mg bid靜脈輸液治療，治療1周后，病毒載量降至正常。激素減至50mg時(shí)出院，門診繼續(xù)治療。
（四）治療體會
DRESS與普通重癥藥疹的區(qū)別表現(xiàn)在很多方面，如潛伏期長、多系統(tǒng)受累、嗜酸性細(xì)胞增多、眼瞼及面部水腫等，但最重要的是HHV-6激活僅見于DRESS。目前多數(shù)醫(yī)院不能進(jìn)行該項(xiàng)檢測，尚無特異性實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)用于DRESS早期診斷。對該病的正確診斷來自于對疾病的正確認(rèn)識，而正確治療方案來自于早期的正確診斷。由于該病存在病毒的激活，故更昔洛韋的應(yīng)用在該病的治療中占有很重要的地位，這與其他藥疹是不同的。
（五）專家點(diǎn)評——李大魁
通過典型病例分析系統(tǒng)介紹了DRESS，是很好的教學(xué)案例。在主要引起DRESS的藥物中，許多是常用的基本藥物，發(fā)病潛伏期長，因此應(yīng)將皮膚科的發(fā)現(xiàn)反饋給相應(yīng)的用藥科室，盡量降低患者安全風(fēng)險(xiǎn)。在DRESS治療中，IVIG是主要藥物，盡管貨源緊張，也應(yīng)保證DRESS患者需要。許多低概率的嚴(yán)重不良反應(yīng)與基因有關(guān)，發(fā)現(xiàn)并篩查相關(guān)基因可避免DRESS的發(fā)生。另外，患者對青霉素和磺胺過敏，藥物選擇更應(yīng)謹(jǐn)慎。
參考文獻(xiàn)
[1]Kardaun SH，Sidoroff A，VaIeyrie-AIIanore L，et al.Variability in the clinical pattern of cutaneous side-effects of drugswith systemic symptoms：does a DRESS syndrome really exist？Br Jdermatol，2007，156（3）：609-611.
[2]Guleria VS，Dhillon M，Gill S，et al.Ceftriaxone induced drug rash with eosinophilia and systemic symptoms.JRes Pharm Prac，2014，3（2）：72-74.
[3]El OmairiN，Abourazzak S，Chaouki S，etal.Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptom（DRESS）induced by carbamazepine：a case report and literature review.Pan Afr Med J，2014，18：9-9.
[4]Descamps V，Ben-Sad B，Sassolas B，et al.Management of drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms（DRESS）.Ann Dermatol Venereol，2010，137（11）：703-708.
[5]Zeng Meihua，Zhang Min，Liu Fang，et al.Drug Eruptions Induced by Allopurinol Associated with HLA-B*5801.Indian JDermatol Venereol Leprol，2015，81（1）：43-45
[6]Sullivan JR，Shear NH.The drug induced hypersensitivity syndrome：what is the pathogenesis？Arch Dermatol，2001，137（3）：357-364.
[7]Saokaew S，Tassaneeyakul W，Maenthaisong R，et al.Cost-effectiveness analysis of HLA-B* 5801 testing in preventing allopurinol-induced SJS/TEN in Thai population.PLoS One，2014，9（4）：e94294.
左亞剛，北京協(xié)和醫(yī)院皮膚科副教授
（環(huán)球醫(yī)學(xué)編輯：常路）
