10月25日下午，2015年版《中國慢性乙型肝炎防治指南》(簡(jiǎn)稱乙肝指南)和《丙型肝炎防治指南》在京發(fā)布。
與2010年版乙肝指南比較，2015年版乙肝指南僅聚焦于慢性乙型肝炎的預(yù)防、診斷和抗病毒治療，不再涉及舊版中所有的非抗病毒治療方法(包括免疫調(diào)節(jié)治療，中藥及中藥制劑治療，抗炎、抗氧化和保肝治療，抗纖維化治療)，同時(shí)新指南增加或更新了基礎(chǔ)研究、診治方面的最新研究結(jié)果和觀點(diǎn)。小編在通讀新版指南之后，最大的感受是新修訂的乙肝指南內(nèi)容與研究前沿同步，而且內(nèi)容細(xì)化分層、概念明確，具有很好的可操作性，非常適合臨床醫(yī)生掌握。
概念明確
新版指南將“術(shù)語”由原版指南的附錄調(diào)整到指南第一部分，并且由原來的12個(gè)增加到了22個(gè)，包括“慢性HBV感染”、“非活動(dòng)性HBsAg攜帶者”、“乙型肝炎康復(fù)”、“慢性乙型肝炎急性發(fā)作”、“乙型肝炎再活動(dòng)”、“HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換”、“組織學(xué)應(yīng)答”、“完全應(yīng)答”、“臨床治愈”等。
其中，“臨床治愈”和“乙型肝炎康復(fù)”都是首次有了明確的定義。臨床治愈(clinical cure)是指持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答(停止治療后血清HBV DNA持續(xù)低于檢測(cè)下限)且HBsAg陰轉(zhuǎn)或伴有抗-HBs陽轉(zhuǎn)、ALT正常、肝組織學(xué)輕微或無病變。乙型肝炎康復(fù)(resolved hepatitis B)是指既往有急性或慢性乙型肝炎病史，HBsAg陰性，抗-HBs陽性或陰性，抗-HBc陽性，HBV DNA低于最低檢測(cè)限，ALT在正常范圍。
這些概念將幫助臨床醫(yī)生明確不同的HBV感染狀態(tài)、轉(zhuǎn)歸和治療應(yīng)答狀態(tài)，是把握治療時(shí)機(jī)、制定合理的治療方案、準(zhǔn)確評(píng)價(jià)治療療效的基礎(chǔ)。
治療推薦更新
1.增加了三級(jí)治療終點(diǎn)
新修訂的乙肝指南在舊版指南總體治療目標(biāo)基礎(chǔ)上，提出了對(duì)部分適合的患者應(yīng)盡可能追求臨床治愈，同時(shí)增加了慢性乙型肝炎的三個(gè)治療終點(diǎn)，即理想的終點(diǎn)(停藥后獲得持久的HBsAg消失，可伴或不伴抗-HBs陽性)、滿意的終點(diǎn)(停藥后獲得持續(xù)的病毒學(xué)應(yīng)答和ALT復(fù)常，HBeAg陽性患者同時(shí)伴有HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換)和基本的終點(diǎn)(如無法獲得停藥后持續(xù)應(yīng)答，抗病毒治療期間長(zhǎng)期維持病毒學(xué)應(yīng)答)。
三個(gè)終點(diǎn)是達(dá)到臨床治愈的三個(gè)階梯。目前臨床的治療已經(jīng)能夠很好地抑制病毒(達(dá)到基本終點(diǎn))和使ALT復(fù)常，但是要實(shí)現(xiàn)HBsAg轉(zhuǎn)陰還很困難，因此HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換被認(rèn)為是臨床切實(shí)可行的治療終點(diǎn)。研究證明，HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換的實(shí)現(xiàn)體現(xiàn)了機(jī)體的免疫控制，同時(shí)可顯著降低復(fù)發(fā)率。
治療終點(diǎn)和臨床治愈的提出是慢性乙型肝炎治療發(fā)展的新階段，不僅是對(duì)疾病認(rèn)識(shí)的進(jìn)一步發(fā)展，更是滿足在實(shí)現(xiàn)ALT復(fù)常、HBV DNA抑制基礎(chǔ)上的更高的臨床治療需求。
2.乙型肝炎肝硬化抗病毒治療適應(yīng)證簡(jiǎn)化
2010年版乙肝指南中，關(guān)于乙型肝炎肝硬化的抗病毒治療指征需要通過評(píng)估代償期還是失代償期、ALT水平、HBV DNA水平、HBeAg狀態(tài)多個(gè)指標(biāo)來決定是否開始抗病毒治療。2015年版乙肝指南簡(jiǎn)化了治療指征，明確規(guī)定“存在肝硬化的客觀依據(jù)時(shí)，無論ALT和HBeAg情況，均建議積極抗病毒治療?！?/p>
3.藥物推薦和優(yōu)化治療
我國批準(zhǔn)的抗HBV藥物包括5種核苷(酸)類似物(NA，包括恩替卡韋、替諾福韋酯、替比夫定、阿德福韋酯、拉米夫定)和普通干擾素(IFN-α)及聚乙二醇化干擾素(PEG-IFN-α)。新版乙肝指南分別介紹了各種藥物治療的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，并通過匯總不同文獻(xiàn)報(bào)道，對(duì)比了各種藥物的短期(48~52周)和長(zhǎng)期(2~8年)療效。
在HBV DNA轉(zhuǎn)陰方面，不論短期還是長(zhǎng)期治療，NA均顯著優(yōu)于PEG-IFN-α。在HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換方面，PEG-IFN-α較NA有優(yōu)勢(shì)，短期治療可達(dá)30%左右，NA則為20%左右，但是NA長(zhǎng)期治療后，HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率可以達(dá)到30%左右，以替比夫定(2年，30%)和替諾福韋酯(8年，31%)最優(yōu)。
新指南優(yōu)先推薦高基因耐藥屏障的NA或PEG-IFN-α治療。同時(shí)，指南也建議在應(yīng)用幾種基因耐藥屏障低的藥物治療時(shí)，需按照“路線圖”概念指導(dǎo)用藥以提高療效并降低耐藥的發(fā)生?！奥肪€圖”的概念起源于替比夫定的全球臨床試驗(yàn)，而新指南的推薦應(yīng)用是基于我國的一項(xiàng)前瞻性臨床試驗(yàn)(EFFORT研究)結(jié)果，該研究驗(yàn)證了“路線圖”概念，證實(shí)替比夫定優(yōu)化治療可以顯著降低耐藥率至2.7%，同時(shí)早期應(yīng)答良好的患者經(jīng)替比夫定單藥治療2年的HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率達(dá)到41.3%。
4.腎損害患者的抗病毒治療
我國的慢性腎臟疾病患病率達(dá)10.8%，其中HBV感染者的慢性腎臟疾病患病率顯著高于非HBV感染者。中國大陸的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，ALT升高的HBV感染患者的腎小球?yàn)V過率(eGFR)下降比例約為無感染患者的4.07倍。
HBV與慢性腎臟疾病的關(guān)系密切，一方面HBV本身可致腎臟損傷，而部分NA(阿德福韋酯和替諾福韋酯最為顯著)具有致腎損害的不良反應(yīng)，因此腎臟已經(jīng)有損害的HBV感染者，在治療中存在進(jìn)一步加重腎臟損害的風(fēng)險(xiǎn)，如未能及時(shí)進(jìn)行有效治療，最終可發(fā)展為終末期腎病，必須依賴腎臟替代治療，治療花費(fèi)巨大。而長(zhǎng)期以來，臨床缺乏指導(dǎo)HBV感染相關(guān)腎臟疾病或慢性腎臟疾病合并HBV感染者的治療指南。
近年來的研究表明，幾種NA中，替比夫定具有獨(dú)特的改善eGFR的作用，也就是具有潛在的腎臟保護(hù)作用，而恩替卡韋是無腎臟損害風(fēng)險(xiǎn)的強(qiáng)效抗HBV藥物。因此，新版指南建議：“對(duì)于已經(jīng)存在腎臟疾患及其高危風(fēng)險(xiǎn)的慢性乙型肝炎患者，應(yīng)盡可能避免應(yīng)用阿德福韋酯或替諾福韋酯，推薦使用替比夫定或恩替卡韋治療”。
新版乙肝指南在“特殊人群抗病毒治療推薦意見”章節(jié)中，增加了腎損害患者的抗病毒治療，使得HBV感染相關(guān)腎臟疾病或慢性腎臟疾病合并HBV感染者的抗病毒治療有了正規(guī)的指導(dǎo)意見，避免了因錯(cuò)誤選擇藥物而加重疾病的風(fēng)險(xiǎn)。
5.妊娠期慢性乙型肝炎的抗病毒治療
新版乙肝指南對(duì)妊娠期慢性乙型肝炎患者的抗病毒治療部分進(jìn)行了更新，除對(duì)妊娠期間乙型肝炎發(fā)作患者和抗病毒治療期間意外妊娠患者是否抗病毒治療或是否繼續(xù)抗病毒治療給予了更詳細(xì)的建議，還增加了NA用于妊娠期高HBV DNA的母嬰阻斷，以及男性抗病毒治療患者的生育問題的建議。
作為妊娠B類藥物，替比夫定和替諾福韋酯被推薦用于需要抗病毒治療的妊娠期慢性乙型肝炎患者;同時(shí)，替比夫定、替諾福韋酯或拉米夫定也被推薦用于妊娠中后期HBV DNA>2×106 IU/mL的免疫耐受期HBV感染者，以阻斷母嬰傳播。
指南對(duì)妊娠期抗病毒治療的推薦用藥，一方面是基于妊娠期的安全用藥準(zhǔn)則，例如替比夫定和替諾福韋酯是被證明的妊娠期B類藥物;另一方面是基于臨床證據(jù)的積累，例如我國臨床試驗(yàn)和長(zhǎng)期大量臨床應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)均證明，替比夫定和拉米夫定在妊娠中后期高病毒載量患者阻斷母嬰傳播方面具有良好的有效性和安全性。
新版乙肝指南無論編寫結(jié)構(gòu)和內(nèi)容上都做了很多的修訂，不僅引用國際研究的新數(shù)據(jù)，而且也引用了很多中國本土的研究結(jié)果。同時(shí)，我們也看到，新版指南在總結(jié)新的研究結(jié)果的同時(shí)，也傳達(dá)了新的治療理念，用“慢性HBV感染者的管理”替代了舊版的“慢性HBV感染者的治療”，這將促進(jìn)中國慢性乙型肝炎預(yù)防、診斷和治療的整體水平的提升。
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