出品 | 王真 網(wǎng)易科學(xué)人欄目組
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·抗生素和抗生素耐藥性都是自然現(xiàn)象，前者是為了消滅其他微生物，后者是反消滅
·而人類濫用抗生素藥物則加劇了微生物基因突變
·人類研發(fā)新型抗生素速度趕不上微生物基因突變速度
·動物用抗生素甚至用于促生長，但只是禍害人類自身而已
·當(dāng)所有的微生物都產(chǎn)生了抗生素耐藥性后，那是怎樣的末日情景？
一． 原始洞穴內(nèi)發(fā)現(xiàn)抗藥性微生物
大約4百萬年前，在特拉華盆地（即現(xiàn)在美國新墨西哥州的卡爾斯巴德洞穴國家公園）形成了一個(gè)洞穴。從那時(shí)起，這個(gè)洞穴就自絕于天地，維持著孤立、原始的生態(tài)系統(tǒng)，沒有任何動物接觸過它，直到1986年人類發(fā)現(xiàn)這個(gè)洞穴。
但令人詫異的是，當(dāng)科學(xué)家分析洞穴墻壁上的細(xì)菌時(shí)發(fā)現(xiàn)，許多細(xì)菌不僅僅對天然抗生素如青霉素有抵抗性，對合成抗生素——這種只在20世紀(jì)下半葉出現(xiàn)的物質(zhì)——也有抵抗性。傳染病專家布拉德·法爾伯格（Brad Spellberg）在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（the New England Journal of Medicine）上發(fā)表了這一結(jié)果，并稱“這些結(jié)果表明了一個(gè)很嚴(yán)峻的現(xiàn)實(shí)，即抗生素耐藥性早就已經(jīng)存在了，在自然界中廣泛存在，甚至對那些我們尚未發(fā)明的藥物也有抗藥性?！?/p>
二．抗生素與耐抗生素：同為自然現(xiàn)象
大家對抗生素非常熟悉，抗生素和其他基本公共醫(yī)療措施，對我們現(xiàn)代生活的質(zhì)量和壽命都產(chǎn)生了極大的影響。人們將青霉素和磺胺類藥物視為神跡，并非夸大其詞。這些“發(fā)現(xiàn)”開啟了抗生素時(shí)代，而且醫(yī)學(xué)認(rèn)為它們還蘊(yùn)含著未知的拯救生命潛能。
注意到我們前面用的是這些“發(fā)現(xiàn)”而非“發(fā)明”。這是因?yàn)榭股卦缭谌祟惓霈F(xiàn)的百萬年年前就存在了。自盤古開天辟地以來，微生物就為了營養(yǎng)、“住所”而大打出手。在如此嚴(yán)酷的進(jìn)化壓力下，“幸運(yùn)者”會發(fā)生有利的突變，而最終存活下來的就會將抗生素基因——能夠抑制其他微生物增殖，但不損害自身的化學(xué)品——傳遞給后代?？股貙?shí)際上是一種自然資源，更準(zhǔn)確的說是一種自然現(xiàn)象，就像其他的自然界贈品（比如，無窮無盡的潔凈空氣和水源）一樣可被珍惜或揮霍。
而抗生素耐藥性同樣是一種自然現(xiàn)象，就像前文提到的洞穴中發(fā)現(xiàn)的細(xì)菌。微生物為了生存不得不發(fā)展出抗藥性。而它們這種本能，也在逐漸威脅我們?nèi)祟惖纳妗?/p>
三．抗生素耐藥性現(xiàn)狀與展望
在過去的每一年里，我們的“抗生素大軍”都在不斷陣亡。很有可能的是，我們將再次面臨沒有發(fā)現(xiàn)抗生素的黑暗時(shí)代，在那時(shí)候，我們已經(jīng)習(xí)以為常的疾病會造成慘重影響，一次肺炎或者胃病就能置人于死地。在那個(gè)黑暗時(shí)代里，肺結(jié)核是美國人民死亡的主要原因。
抗生素耐藥性回顧分析（AMR）認(rèn)為，如果放任不管，那么在接下來的35年來，產(chǎn)生了抗生素耐藥性的微生物會在全球范圍內(nèi)導(dǎo)致3億人死亡，阻礙全球經(jīng)濟(jì)產(chǎn)出達(dá)1000萬億美元。就目前來說，我們只知道一次洲際流行感冒就能導(dǎo)致這個(gè)結(jié)局。實(shí)際上，如果現(xiàn)在的抗生素趨勢不加以控制，耐抗生素微生物就會成為全球人民的“頭號殺手”，遠(yuǎn)超心臟病和癌癥。
盛傳，在十九世紀(jì)和二十世紀(jì)初期，內(nèi)科醫(yī)生威廉·奧斯勒（William Osler）爵士稱肺炎鏈球菌為“死亡之神”。但如今在美國的某些地區(qū)，大約40%的肺炎鏈球菌菌株已經(jīng)對青霉素產(chǎn)生了抗藥性，“死亡之神”似乎就要再降人間。而即使在研發(fā)新抗生素的經(jīng)濟(jì)誘惑下，制藥公司的進(jìn)展同疫苗研發(fā)一樣，進(jìn)展緩慢。就疫苗而言，人們只是偶爾用之，并非天天使用；他們必須與推出更便宜上一代產(chǎn)品的海外制造商做競爭，還需要維持現(xiàn)有藥物的有效性。但實(shí)際上，這些藥物的使用必須受到抑制，而不是被促進(jìn)。
就當(dāng)下來看，根據(jù)CDC（疾病預(yù)防控制中心）報(bào)告，每年至少有200萬人感染了耐藥性細(xì)菌，其中至少2萬3千人直接死于感染。而更多的人死于甲氧西林耐藥金黃色葡萄球菌（往往是在醫(yī)院感染得到的）感染，艾滋病導(dǎo)致的死亡人數(shù)都不及此。
四．抗生物耐藥性后的末日情景
如果我們不能或不去阻止耐藥微生物“進(jìn)軍”的話，那么一個(gè)后抗生素時(shí)代會是怎樣的？真的是重返黑暗時(shí)代了嗎？
如果沒有有效且無毒的抗生素來控制感染，所有的外科手術(shù)都將變得非常危險(xiǎn)。如心內(nèi)直視手術(shù)、關(guān)節(jié)置換手術(shù)都面臨重重風(fēng)險(xiǎn)，人工受精、剖腹產(chǎn)也將不復(fù)存在。癌癥化療和新生兒重癥護(hù)理技術(shù)將倒退一大步。到那時(shí)，沒有人會再去醫(yī)院，除非萬不得已。因?yàn)獒t(yī)院的每一寸地板，每一絲空氣中都滿是細(xì)菌。風(fēng)濕熱將禍害人的一生。肺結(jié)核療養(yǎng)院也會再度興榮。你可以據(jù)此做出一部后末日情景的科幻電影。
為了理解抗生素耐藥性為何發(fā)展的如此迅速，我們該如何扭轉(zhuǎn)慘淡的未來、降低影響，我們就必須了解這一切是如何發(fā)生的，在哪里發(fā)生的，人類和其他動物又是如何影響這一事件的。
五．抗生素的人類使用
舉一對美國夫婦為例，兩個(gè)人都是全天候工作。有一天，他們四歲兒子早上起來說耳朵疼。爸爸或者媽媽就帶他去看兒科醫(yī)生。兒科醫(yī)生很可能在近期已經(jīng)看過很多類似病例，并相當(dāng)確定這是病毒感染。但并尚無有效的治療耳朵感染的抗病毒藥。如果使用抗生素的話，只是將孩子體內(nèi)攜帶的其他細(xì)菌暴露于藥物中，這些細(xì)菌很可能就此獲得抗藥性。但是父母非常清楚，必須得給孩子開點(diǎn)藥，否則日托所不會照看他，父母也不能從工作中抽身出來。所以說，只要寫個(gè)抗生素藥方就能輕易解決這對父母的困境，舉手之勞而已。
盡管大多數(shù)的人都意識到抗生素超量開藥，并由此導(dǎo)致了抗藥性，但他們以為是自身產(chǎn)生了抗藥性，而非微生物產(chǎn)生抗藥性。他們認(rèn)為只要自己攝入足夠多的抗生素——不管什么抗生素、吃了多少劑量——他們就能對此產(chǎn)生抗性。基于這種理論，他們不斷地將自己置于危險(xiǎn)境地。
六．醫(yī)生：怪我咯？
而醫(yī)生當(dāng)然了解真正的威脅。那么抗生素超量開藥的罪名是否就安到醫(yī)生頭上？在絕大多數(shù)情況下，答案是“確實(shí)如此”。
那為什么醫(yī)生要超量開藥呢？他們不知道自己在面臨法律上的鋌而走險(xiǎn)嗎？難道是他們沒有意識到這個(gè)問題嗎？前文提到的傳染病專家布拉德·法爾伯格則稱“醫(yī)生這樣做很大程度上是因?yàn)榭謶帧＿@是一個(gè)很復(fù)雜的問題。這種恐懼是本能的，并沒有被意識到。當(dāng)病人首次出現(xiàn)在醫(yī)生面前時(shí)，醫(yī)生并不能判斷出病者的狀況，醫(yī)生并不能區(qū)別出病毒感染和細(xì)菌感染。我們還做不到這點(diǎn)?！?/p>
法爾伯格舉了一個(gè)例子，是他在一個(gè)傳染病會議上聽來的。一名25歲的女性走進(jìn)一家急診中心，抱怨自己發(fā)燒頭疼、喉嚨疼、流鼻涕，各種不舒服。這是很典型的病毒感染綜合癥癥狀，就診中心也據(jù)此采取了對應(yīng)措施。他們并沒有給患者開抗生素藥物，而是勸慰患者回家休息，保持水分，或許喝點(diǎn)雞湯，三天后他們會聯(lián)系她，確保她沒事。
而一周后她回來了，感染性休克，并很快死亡。
實(shí)際上她是患上了勒米埃?。ňW(wǎng)易科學(xué)人注：該病英文名為“Lemierre’s disease”，也叫咽峽后膿毒癥或壞死性桿菌病 ,是急性咽峽炎的一種并不常見但有潛在性致命危險(xiǎn)的并發(fā)癥。1936年由Lemierre命名并稱之為“極有可能誤診的病癥”）。細(xì)菌感染導(dǎo)致頸靜脈凝結(jié)堵塞。發(fā)病率為萬分之一，非常罕見。但它的并發(fā)癥與病毒感染前期癥狀相似。如果這名病人獲得了抗生素治療，也許能挽回一命。但是你又覺得醫(yī)生如何能未卜先知，才能準(zhǔn)確的治療每個(gè)走進(jìn)來的病人，為他們開抗生素處方或者采取其他方法。
七．發(fā)展中國家抗生素藥物的濫用
在第一世界控制抗生素耐藥性都是如此艱難，而在其余地方，情形只能更糟糕。在許多國家，抗生素藥物就在柜臺上隨便售出，像阿司匹林和鼻腔噴劑一樣，人們甚至不需要醫(yī)生開處方。站在健全的公共健康體系下，我們（美國人）當(dāng)然希望停止這一現(xiàn)象。可這樣的我們“站著說話不腰疼”，你如何對一名發(fā)展中國家的病人說“你不能直接拿藥，你要先去看醫(yī)生。”在這些國家，醫(yī)生和普通人的比例不到千分之二，而且就算找到一名醫(yī)生，病人沒錢看病又該怎么辦？基礎(chǔ)設(shè)施不提升，就要強(qiáng)行取消藥店的非處方藥，如同癡人說夢，是不可行的。
我們還必須了解抗生素耐藥性對世界窮苦人民造成的苦難。當(dāng)前已經(jīng)公開專利的抗生素，成本非常廉價(jià)。而當(dāng)這些抗生素失效時(shí)，新型抗生素將價(jià)格昂貴，遠(yuǎn)非窮苦人民所能負(fù)擔(dān)。
發(fā)展中國家，抗生素藥物的研制管理松散或不規(guī)范，也無法保證質(zhì)量控制。而成千上萬的窮人就住在擁擠的城市貧民窟，衛(wèi)生條件臟亂不堪。在這里，微生物肆無忌憚，它們將導(dǎo)致更多的疾病，也在彼此分享“耐藥性”心得。
八．抗生素的動物使用——食物和寵物
人類用抗生素只占全球抗生素使用的一小部分。美國、加拿大和歐洲，大約30%的抗生素作用于人類。剩下的作用于動物，準(zhǔn)確的來說，作用于要么是被我們吃掉的動物，要么是陪伴我們的寵物。
我們大量養(yǎng)殖這些動物，雞、火雞、牛、羊和養(yǎng)魚場，它們密集得生活在狹小的空間里。盡管密集養(yǎng)殖的生物安全性高，這些舉措極大地限制了養(yǎng)殖動物接觸細(xì)菌的來源，保證這些養(yǎng)殖動物感染疾病的可能性低?？梢坏﹦游锔腥炯?xì)菌，就會一發(fā)不可收拾。人們用抗生素治療感染。但同時(shí)人們也用抗生素來預(yù)防感染?；蛘呓o健康動物注射抗生素，以免它們受到生病動物的感染。
九．“促生長”弊大于利
除此以外，人們還利用抗生素來提高產(chǎn)量。幾十年以來，人們反復(fù)給肉養(yǎng)動物注射一定劑量的抗生素，以求動物長得更快更大，肉含量更高。這種行為被稱為“促生長”。美國食品和藥物管理局（FDA）采取自愿行動，號召工農(nóng)業(yè)停止這一行為。而歐盟則在1969年就禁止這一行為，但抗生素仍能用于感染預(yù)防、控制和治療。AMR發(fā)現(xiàn)越來越多的證據(jù)表明，在高收入國家，農(nóng)民采取“抗生素促生長這一行為”獲利微薄，只有不到5%的增長。
所有這些與我們何干呢？AMR團(tuán)隊(duì)回顧了280篇已經(jīng)發(fā)表、并經(jīng)過同行評議的研究文章，這些文章都在強(qiáng)調(diào)食品生產(chǎn)中的抗生素使用。在這些論文中，72%的文章發(fā)現(xiàn)人類抗生素耐藥性與動物使用的抗生素有關(guān)。只有5%的研究，認(rèn)為人類感染與動物抗生素使用無關(guān)。
十．已經(jīng)行動起來的國家
一些有見識的國家，比如瑞典、丹麥和荷蘭已經(jīng)限制了農(nóng)業(yè)中抗生素的使用，并建立了一套綜合監(jiān)控系統(tǒng)，以確定引起動物和人類疾病的相關(guān)細(xì)菌的耐藥性。烏得勒支大學(xué)臨床感染教授Jaap Waganaar指出“在歐盟各國中，荷蘭作用于人類的抗生素比例一直較低，盡管如此，荷蘭作為農(nóng)業(yè)輸出大國，其動物抗生素使用卻列各國之首?！睘榕まD(zhuǎn)這一現(xiàn)象，衛(wèi)生部設(shè)立前瞻性標(biāo)準(zhǔn)，要求全透明的行業(yè)報(bào)告，并且每年對此標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行回顧。動物用抗生素必須受到注冊獸醫(yī)的處方批準(zhǔn)。對于那些藥效強(qiáng)勁的抗生素，申請使用的人必須說明別無他法，否則不予使用。
十一. 依然濫用抗生素的發(fā)展中國家
實(shí)際上其他國家并沒有效仿的意思。發(fā)展中國家轉(zhuǎn)向“肉類為中心”的飲食，這些國家采取同發(fā)達(dá)國家一樣的農(nóng)業(yè)模式生產(chǎn)肉養(yǎng)動物，使用了大量的抗生素。
以中國使用黏菌素為例。黏菌素絕對算得上是抵抗細(xì)菌的最后一道抗生素防線，在1949年由日本科學(xué)家分離出，并在50年代得以發(fā)展。但一般情況下不會使用黏菌素，因?yàn)槠鋵δI臟有損傷。盡管在中國，黏菌素并不作用于人類，但是每年有上千噸黏菌素用于農(nóng)業(yè)。同樣的，在越南，盡管粘霉素也只是用于動物，但是獸醫(yī)接觸了動物，獲得感染，而獸醫(yī)也會生病就醫(yī)，從而再次感染其他醫(yī)生。而在其他很多國家中，粘菌素也會作用于人類，如印度。因?yàn)槲⑸飳ζ渌弊饔幂^少的抗生素已經(jīng)產(chǎn)生了抗藥性，黏菌素將成為唯一能夠有效治療某些新生兒血管干擾疾病的藥物了。
十二. “最后一道防線”黏菌素的潰敗
2015年早期據(jù)Bloomberg報(bào)道稱，在印度浦那，愛德華國王紀(jì)念醫(yī)院（King Edward Memorial Hospital）醫(yī)生治療了兩起重癥新生兒血管感染，發(fā)現(xiàn)其體內(nèi)細(xì)菌對黏菌素產(chǎn)生了耐藥性。其中一名嬰兒死亡。
醫(yī)院新生兒重癥監(jiān)護(hù)治療病房的主任Umesh Vaidya沉重地說道“如果我們失去了黏菌素，那我們就一無所有了。這是一個(gè)極端，非常令人擔(dān)憂?！倍矣《鹊钠渌恍┽t(yī)院已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，10%-15%的細(xì)菌已經(jīng)產(chǎn)生了黏菌素抗性。
更甚的是，某些細(xì)菌可以互相通過質(zhì)粒傳播獨(dú)立的小分子DNA。而在其中某片質(zhì)粒中，中國研究人員發(fā)現(xiàn)了MCR-1基因，具有黏菌素抗性。最近，他們又發(fā)現(xiàn)了NDM-1基因，可產(chǎn)生新德里金屬-β-內(nèi)酰胺酶1，這是一類保護(hù)細(xì)菌免受碳青霉烯類抗生素危害的酶。碳青霉烯類物質(zhì)是一種廣譜抗生素，主要用于醫(yī)院來消除多抗藥性微生物。
另外，具有黏菌素抗性的大腸桿菌在美國備受關(guān)注，其在賓州一位49歲女性的尿液中發(fā)現(xiàn)。當(dāng)這個(gè)發(fā)現(xiàn)在美國微生物協(xié)會下屬期刊《抗菌藥物和化療》上發(fā)表，CDC的工作人員湯姆·弗里登（Tom Frieden）就感慨道“這向我們展示了抗生素失效的末日就要來臨，重癥監(jiān)護(hù)室里的病人或者患有尿路感染的患者，就要無抗生素可治了?！?/p>
十三. 混合抗生素喂大的雞肉……
而最終會發(fā)生什么呢？很可能就是不受控制的細(xì)菌摧垮了我們的食物供應(yīng)鏈。到那時(shí)，人類自作孽、不可活……
