丹參活性成分抗動(dòng)脈粥樣硬化機(jī)理研究進(jìn)展
動(dòng)脈粥樣硬化(As)是心腦血管疾病的重要病理基礎(chǔ)。As的發(fā)生發(fā)展是一個(gè)復(fù)雜的過(guò)程，參與既有來(lái)自動(dòng)脈壁局部的炎癥作用，也有通過(guò)血液循環(huán)系統(tǒng)而發(fā)生作用的脂質(zhì)代謝異常。丹參是唇形科鼠尾草屬植物，其根入藥，具祛瘀止痛、活血通經(jīng)、養(yǎng)心除煩、涼血消癰的功效，是治療心腦血管病的常用中藥。其活性成分主要包括脂溶性和水溶性兩大類，這兩類成分在AS發(fā)生的各個(gè)階段均具一定作用。由于丹參在心腦血管病治療中的確切療效，其作用機(jī)理也日益受到國(guó)內(nèi)外研究人員的關(guān)注?，F(xiàn)將近年來(lái)相關(guān)研究進(jìn)展做一綜述。
1.脂溶性成分的作用機(jī)理
丹參的脂溶性成分主要為二萜醌類化合物。主要包括丹參酮I A、丹參酮IIA、丹參酮IIB、隱丹參酮、丹參酸甲酯、次甲基丹參醌等20余種，其中活性較強(qiáng)的是丹參酮II A，也是藥用機(jī)理研究最為集中的成分。
1.1抗氧化作用
在As發(fā)生早期階段，主要的病理學(xué)變化是低密度脂蛋白(LDL)的氧化，巨噬細(xì)胞對(duì)于氧化型LDL的攝取及向內(nèi)皮下的遷移最終導(dǎo)致了泡沫細(xì)胞和早期脂質(zhì)條紋的產(chǎn)生。因此，有效地抑制LDL的氧化在AS病變?cè)缙诰哂兄匾饬x。丹參酮IIA具有抗氧化作用，但從丹參酮II A的分子結(jié)構(gòu)來(lái)說(shuō)，是一個(gè)完全氧化的分子，所具有的抗氧化作用應(yīng)該是通過(guò)間接方式實(shí)現(xiàn)的。Fan9等在對(duì)兔As模型進(jìn)行丹參酮II A處理后發(fā)現(xiàn)，模型組血液中超氧化物歧化酶(SOD)含量顯著提高。利用丹參酮IIA處理大鼠As模型時(shí)發(fā)現(xiàn)，它可以降低血清中氧化型LDL、超氧陰離子及丙二醛的濃度，同時(shí)上調(diào)節(jié)器Cu／Zn SOD的mRNA和蛋白水平Lin等的實(shí)驗(yàn)表明，用丹參酮IIA處理受氧化脅迫的人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞時(shí)，培養(yǎng)基中SOD含量顯著提高，并呈現(xiàn)劑量依賴趨勢(shì)。Fu等”l也發(fā)現(xiàn)，丹參酮IIA處理可減輕大鼠再灌注損傷，并且血清中SOD水平也較對(duì)照組有所提高。Li等研究了丹參酮II A對(duì)于受過(guò)氧化氫脅迫的巨噬細(xì)胞所具有保護(hù)作用時(shí)，對(duì)幾種主要的抗氧化酶的基因及蛋白表達(dá)水平進(jìn)行了檢測(cè)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)僅有谷胱甘肽過(guò)氧化物酶在轉(zhuǎn)錄水平和蛋白水平上調(diào)顯著，而SOD的表達(dá)差異并不顯著。以上研究表明，丹參酮II A抗氧化作用可能是通過(guò)上調(diào)相應(yīng)的抗氧化酶的表達(dá)水平，增強(qiáng)對(duì)自由基的清除作用而實(shí)現(xiàn)的，在不同的處理方式和作用條件下，受其活化的酶種類存在一定差異。丹參酮ⅡA的抗氧化作用可以減輕AS早期的脂質(zhì)氧化，從而阻止泡沫細(xì)胞的形成。
1.2抗炎作用
自從Ross提出AS是一種慢性炎性疾病的觀點(diǎn)后，炎癥反應(yīng)在As發(fā)生過(guò)程中的作用越來(lái)越受到人們的重視，病變部位的局部炎癥因子及炎癥細(xì)胞的特性受到廣泛關(guān)注，對(duì)病變部位的炎癥狀態(tài)的影響成為相關(guān)藥物藥理作用的研究熱點(diǎn)。Kan9等的研究結(jié)果表明，丹參酮可以通過(guò)抑制Thl型的細(xì)胞因子如白細(xì)胞介素12(IL一12)和干擾素一丫(IFN一丫)的表達(dá)起到抗炎作用，wu等也發(fā)現(xiàn)丹參酮A可以降低l卜2和IFN-y的表達(dá)水平，這說(shuō)明丹參酮具有一定的抗炎作用及免疫調(diào)節(jié)作用。
在AS發(fā)生的各個(gè)階段都受到核轉(zhuǎn)錄因子信號(hào)通路的調(diào)控，受其調(diào)控的成分包括：參與病變起始的環(huán)氧合酶一2(COX一2)、P-選擇素(p-selectin)、E-選擇素(E-selectin)、單核細(xì)胞趨化蛋白一1(MCP-1)、血管細(xì)胞粘附分子一l(VCAM一1)、細(xì)胞間粘附分子一l(ICAM-1)；參與泡沫細(xì)胞形成的巨噬細(xì)胞集落刺激因子(M-CSF)、基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP一9)；參與AS炎癥反應(yīng)的腫瘤壞死因子(TNF)、白細(xì)胞介素lp(IL—lp)、白細(xì)胞介素6(IL一6)、白細(xì)胞介素l0(IL一10)、IL—l2和IFNl。研究發(fā)現(xiàn)，丹參酮II h以劑量依賴的方式作用于信號(hào)通路的多個(gè)作用環(huán)節(jié)，包括抑制NF—r.B—DNA復(fù)合體的形成，NF一1cB結(jié)合活性及Ir.Ba的磷酸化，從而實(shí)現(xiàn)對(duì)受NF—lcB調(diào)控的下游促炎因子的調(diào)節(jié)，隱丹參酮也對(duì)NF(B下游基因的活化具抑制作用m，。另外，丹參酮可對(duì)眾多AS相關(guān)的促炎因子的表達(dá)起到抑制作用，Fan9等檢測(cè)了兔As斑塊中CD40、VcAM一1和IL一1的蛋白水平，發(fā)現(xiàn)丹參酮IIA處理可以降低斑塊中這些炎癥因子的表達(dá)：當(dāng)用丹參酮IIA處理過(guò)氧化氫脅迫的人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞時(shí)，發(fā)現(xiàn)CD40的表達(dá)量降低，并呈現(xiàn)劑量依賴趨勢(shì)。1：還有實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，丹參酮IIA可以下調(diào)MCP—I、IL一8、磷脂酶A2表達(dá)。上述實(shí)驗(yàn)表明，以丹參酮II A和隱丹參酮為主的丹參脂溶性成分在AS慢性炎癥過(guò)程中具有廣泛的調(diào)節(jié)作用。
1.3抑制平滑肌細(xì)胞遷移
血管平滑肌細(xì)胞(SMC)的增殖和遷移是As自泡沫細(xì)胞向復(fù)合斑塊發(fā)展中最重要的事件，在此過(guò)程中伴隨著MMP的表達(dá)與活化。MMP基因的過(guò)量表達(dá)不僅可以促進(jìn)局部炎癥反應(yīng)的進(jìn)行，同時(shí)可以引起SMC的增殖及向內(nèi)膜下的浸潤(rùn)，從而導(dǎo)致復(fù)合斑塊的產(chǎn)生。實(shí)驗(yàn)表明丹參酮IIA對(duì)MMP一2和MMP一9具有顯著的抑制作用。提示丹參酮IIA可能通過(guò)抑制SMC向內(nèi)皮下的遷移起到減輕病變的作用。
1.4血管舒張作用
丹參脂溶性成分組成復(fù)雜，其藥理作用機(jī)制也不盡相同。除了上述作用外，還有研究表明丹參脂溶性成分具有促進(jìn)血管舒張的作用。利用熒光成像技術(shù)發(fā)現(xiàn)，丹參酮IIA可以增強(qiáng)人血管內(nèi)皮細(xì)胞一氧化氮(N0)的釋放；緩解血管緊張肽Il對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞N0分泌的抑制作用，內(nèi)皮細(xì)胞合成的N0擴(kuò)散到血管平滑肌細(xì)胞中，促進(jìn)血管平滑肌的舒張。另外還有研究發(fā)現(xiàn)，二氫丹參酮可以通過(guò)控制血管平滑肌細(xì)胞中鈣離子通道的活性，影響大鼠主動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞中鈣離子濃度，從而實(shí)現(xiàn)舒張血管的作用。
2.水溶性成分的作用機(jī)理
丹參中水溶性的活性成分主要為酚酸類化合物，包括丹參素、丹酚酸A、丹酚酸8、紫草酸、迷迭香酸、原兒茶醛、咖啡酸等，其中以丹酚酸A和丹酚酸8的含量最高，活性最強(qiáng)。2.1抗氧化作用
與丹參脂溶性活性成分相似，丹參素、丹參酸8等水溶性成分也具有一定的抗氧化特性，其內(nèi)皮保護(hù)作用也依賴于抗氧化作用實(shí)現(xiàn)，熊氏等報(bào)道丹參多酚酸鹽可以抑制LDL氧化修飾作用。與脂溶性成分的間接抗氧化作用不同，水溶性成分的抗氧化作用可能與它們的分子結(jié)構(gòu)相關(guān)，丹酚酸B的抗氧化活性優(yōu)于丹參素。
2.2 內(nèi)皮細(xì)胞保護(hù)功能
chan等研究發(fā)現(xiàn)，在丹參水提物修復(fù)內(nèi)皮細(xì)胞功能失調(diào)的過(guò)程中，不同類型的成分表現(xiàn)出較大差異。水提物的作用效果優(yōu)于丹參素、原兒茶酸等化學(xué)單體。除了抗氧化作用外，丹參水提物還通過(guò)其他的方式作用于內(nèi)皮細(xì)胞，Din9等發(fā)現(xiàn)，丹參水提物可以改善TNF—a引起的內(nèi)皮細(xì)胞通透性增加。這些方面的作用在AS發(fā)生早期可以起到保護(hù)內(nèi)皮功能的作用，同時(shí)對(duì)脂質(zhì)氧化、巨噬細(xì)胞向內(nèi)皮下遷移起到一定的抵抗作用。2.3血管舒張作用
丹參水提物還可以增加人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞N0合成酶啟動(dòng)子的活性，上調(diào)內(nèi)皮細(xì)胞中N0合成酶的mRNA和蛋白水平。而丹酚酸8對(duì)于豬冠狀動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞的作用則不涉及對(duì)NO合成酶功能的影響，而是通過(guò)鳥苷酸環(huán)化酶的作用激活了細(xì)胞膜上離子通道的開放實(shí)現(xiàn)的。這可能是由于丹參水提物對(duì)于不同細(xì)胞類型可能具有不同的作用引起的。
2.4其他
除以上作用外，還有研究表明，丹酚酸B對(duì)人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞促凝血和抗凝血物質(zhì)平衡具有影響。一定濃度的丹酚酸B可以通過(guò)上調(diào)血栓調(diào)節(jié)蛋白和纖溶酶原活化因子的表達(dá)，下調(diào)纖溶酶原活化抑制劑的表達(dá)起到提高其抗凝血活性的作用。另外，Zhan9等報(bào)道，丹酚酸8可以通過(guò)抑制NAD(P)H氧化酶的活性，對(duì)TNF—a誘導(dǎo)的mlP-2的表達(dá)起到抑制作用。這些作用可能對(duì)AS復(fù)合斑塊的穩(wěn)定起到一定的促進(jìn)作用，防止AS晚期斑塊的破裂及血栓形成。
3.小結(jié)
迄今的研究表明，丹參中的脂溶性成分和水溶性成分均表現(xiàn)出了一定的抗AS活性，參與了AS發(fā)生的各個(gè)病理階段。其作用機(jī)制主要有：①抗氧化作用；②抗炎作用；③抑制血管平滑肌收縮；④內(nèi)皮保護(hù)功能；⑤血管舒張作用。筆者認(rèn)為，利用基因芯片和蛋白芯片等高通量檢測(cè)技術(shù)，對(duì)丹參干預(yù)前后AS各相關(guān)成分及涉及的信號(hào)通路蛋白在基因和蛋白水平上進(jìn)行檢測(cè)和篩選，將有助于全面了解丹參的活性作用位點(diǎn)及作用機(jī)制。另外，由于中藥在使用過(guò)程中多以復(fù)合物而非純品的形式存在，丹參在體內(nèi)可能涉及到多種成分的相互作用，因此多種丹參成分之間的協(xié)同作用機(jī)制在AS治療過(guò)程中具有更加重要的意義。
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