本文刊登于《中國實(shí)用婦科與產(chǎn)科雜志》2019年11期1273-1277頁作者：王秀琪，孫智晶，郎景和
基金項(xiàng)目：中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)與健康創(chuàng)新工程（2017-12M-1-002）
作者單位：中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院婦產(chǎn)科，北京 100730
通訊作者：孫智晶，電子信箱：sunzhj2001@sina.com
子宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌（endometrial carcinoma，EC）、卵巢癌為女性生殖道三大惡性腫瘤。總體來講，我國EC的發(fā)病率僅次于宮頸癌，而在部分地區(qū)，如北京、上海、廣州等，EC已成為女性生殖道惡性腫瘤首位。平均每年，EC在全球范圍內(nèi)有319 600例病例和76 200例死亡，在我國新發(fā)病例約50 000例，死亡病例約為18 000例。流行病學(xué)顯示，EC發(fā)病率及病死率在全球呈上升趨勢(shì)，發(fā)病率最高的是北美和東歐，而美拉尼西亞、東歐和加勒比地區(qū)的病死率最高，近40年，EC在日本占子宮惡性腫瘤的比例由5%上升至40%，在歐美等發(fā)達(dá)國家已接近50%。美國癌癥協(xié)會(huì)（ACS）指出在2005—2014年期間，EC的發(fā)病率每年增加1.2%，同期病死率亦有所增加，2018年63 230例女性被診斷為EC而死亡病例達(dá)到了11 350例。宮頸癌有著較為完善的篩查體系，即使通過細(xì)胞學(xué)的方法篩查宮頸癌的敏感度僅60%～70%，仍使其發(fā)病率降低了90%。而由于絕經(jīng)后女性壽命延長(zhǎng)，不健康的生活習(xí)慣及飲食改變、不正規(guī)的激素補(bǔ)充治療以及缺乏明確的篩查方案等，EC發(fā)病率逐年提高且趨于年輕化，而且有漸超宮頸癌之勢(shì)，成為嚴(yán)重威脅女性健康的生殖器官惡性疾病。EC的早期篩查是有必要的，因?yàn)橛邢喈?dāng)一部分患者在疾病早期未能得到及時(shí)的診斷與治療，而及時(shí)的診斷與治療能大大提高EC的5年生存率。有數(shù)據(jù)支持77%的病例在診斷時(shí)病灶仍為局限性，5年生存率為96%，若發(fā)展為區(qū)域性疾病則5年生存率下降至77%，發(fā)展為遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移性疾病時(shí)為44% 。據(jù)美國2012年ACS數(shù)據(jù)顯示，在47 130例新發(fā)病例中，僅有68%是早期EC；死亡的8010例患者中33%是Ⅰ期。設(shè)想如果EC有一套完整的篩查體系將會(huì)降低發(fā)病率，提高女性健康水平。 目前，國際上對(duì)于人群中進(jìn)行EC篩查的對(duì)象尚存在爭(zhēng)議，對(duì)所有女性進(jìn)行無差別篩查并不被認(rèn)可，一是因?yàn)闆]有大樣本研究證實(shí)對(duì)此人群進(jìn)行篩查可以改善患者的預(yù)后；二是篩查并不能減少EC的病死率。所以，多數(shù)作者認(rèn)為對(duì)于EC及癌前病變的篩查，更傾向于在有異常陰道流血的女性及具有高危因素的人群中進(jìn)行，而對(duì)于早期無癥狀人群篩查的必要性存在爭(zhēng)議。參考2018年ACS指南推薦及日本婦科腫瘤協(xié)會(huì)發(fā)布指南及相關(guān)危險(xiǎn)因素，EC篩查的人群大致分為以下幾種。1.1 年齡 EC的癌前病變好發(fā)平均年齡47歲。在美國，EC發(fā)病平均確診年齡為66歲，而在中國，EC發(fā)病年齡高峰為50～59歲，平均確診年齡為55歲，發(fā)病年齡段明顯年輕于美國。研究顯示，大部分未經(jīng)治療的子宮內(nèi)膜不典型增生發(fā)展為EC的時(shí)間在15年以內(nèi)。隨著年齡增長(zhǎng)，EC發(fā)病率呈明顯上升趨勢(shì)，90%的EC發(fā)生于45歲以上人群，80%為50歲以上女性，70%的EC發(fā)生于絕經(jīng)后女性。
1.2 異常子宮出血（abnormal uterine bleeding，AUB） 日本婦科腫瘤協(xié)會(huì)認(rèn)為年齡50歲以上或絕經(jīng)后，最近6個(gè)月內(nèi)有異常出血癥狀的女性要進(jìn)行EC的篩查。約90%的EC患者有不規(guī)則陰道流血，最常發(fā)生在絕經(jīng)后。所以，絕經(jīng)后出血、圍絕經(jīng)期不規(guī)則出血、不孕癥伴隨月經(jīng)不調(diào)等患者應(yīng)高度警惕，應(yīng)首先排除子宮內(nèi)膜惡變的可能。
1.3 遺傳因素 ACS建議35歲以上具有遺傳性非息肉病性大腸癌（hereditary non-polyposis colorectal cancer，HNPCC）高危因素，如明確突變攜帶者、缺乏基因檢測(cè)結(jié)果、有可疑常染色體遺傳?。c癌）Lynch綜合征等，需要每年進(jìn)行篩查，這類女性應(yīng)每年行子宮內(nèi)膜活檢進(jìn)行EC篩查，這種女性在所有患有結(jié)腸癌的女性患者中占2%～10%，但是在EC患者中占5%。
1.4 與子宮內(nèi)膜增厚的相關(guān)疾病
1.4.1 肥胖、糖尿病及高血壓 可導(dǎo)致子宮內(nèi)膜增厚。
1.4.2 無排卵缺少孕激素的對(duì)抗 如多囊卵巢綜合征（polycystic ovarian syndrome，PCOS）、絕經(jīng)≥55歲、初潮＜12歲等。
1.4.3 與激素及藥物相關(guān)的疾病 功能性卵巢腫瘤、絕經(jīng)后激素替代治療（menopausal hormone therapy，MHT）及他莫昔芬（tamoxifen，TAM）治療史。服用TAM者子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生率為0～8.8%，其發(fā)病率為一般絕經(jīng)婦女的1.7～7倍。
1.5 其他 有毒物放射線接觸史、吸煙、飲食習(xí)慣不良等。
綜上所述，推薦所有年齡≥50歲的婦女接受EC的篩查；年齡＜50歲，但符合以下條件其中之一可在醫(yī)師判斷下選擇性接受EC的篩查。（1）異常子宮出血，尤其是絕經(jīng)后陰道流血（postmenopausal bleeding，PMB）。（2）35歲以上具有HNPCC高危因素或有惡性腫瘤病史或家族史（尤其是乳腺癌、結(jié)直腸癌、女性生殖腫瘤）的女性。（3）曾進(jìn)行或正在進(jìn)行絕經(jīng)后激素替代治療或?yàn)橹委熎渌膊》没蛘诜妹追撬就?、他莫昔芬的女性?/span>（4）＞30歲且肥胖（BMI≥28）、糖尿病、高血壓。（5）排卵障礙（PCOS、不孕等）或初潮＜12歲。篩查結(jié)果如無異常，一般推薦篩查周期為1年；有異常，則根據(jù)不同情況更改篩查周期或進(jìn)行下一步檢查。目前，推薦腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合經(jīng)陰道子宮雙附件超聲檢查（transvaginal sonography，TVS）及子宮內(nèi)膜取樣器聯(lián)合細(xì)胞學(xué)檢查（endometrial cytology test，ECT）。3.1 CA125及人附睪蛋白4（HE4） CA125、HE4可以作為EC的檢測(cè)指標(biāo)，聯(lián)合使用敏感度可達(dá)到58%，特異度92%。CA125在EC中約有60%的患者表現(xiàn)為升高。而HE4可能通過旁分泌/內(nèi)分泌作用，促成EC的發(fā)展和轉(zhuǎn)移，對(duì)EC有很高的診斷價(jià)值，診斷敏感度達(dá)66.7%，與CA125相比，對(duì)Ⅰ期子宮內(nèi)膜癌的診斷敏感度高出17.1%，特異度可達(dá)84.6%，尤其適用于Lynch綜合征及服用他莫昔芬的高危人群。
3.2 子宮內(nèi)膜取樣器聯(lián)合細(xì)胞學(xué)檢查 經(jīng)陰道超聲測(cè)量子宮內(nèi)膜厚度被認(rèn)為是篩查EC高危人群的首要步驟，其敏感度雖高，但特異度很低，而子宮內(nèi)膜取樣器診斷EC與癌前病變的準(zhǔn)確率均很高。2019年美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南明確將子宮內(nèi)膜活檢作為子宮內(nèi)膜初始評(píng)估的一線診斷手段。ECT檢查患者無疼痛感，對(duì)于無性生活史、未生育、絕經(jīng)后、有合并癥不能耐受診刮的女性優(yōu)勢(shì)更明顯，能夠避免損傷子宮內(nèi)膜基底層、子宮穿孔及宮腔感染，且大幅度減少社會(huì)的醫(yī)療成本，尤其是患者的醫(yī)療費(fèi)用，減少麻醉并發(fā)癥。ECT標(biāo)本滿意度不受絕經(jīng)年限和子宮內(nèi)膜厚度的影響。同樣，2014—2015年，日本進(jìn)行的一項(xiàng)多中心研究結(jié)果也證實(shí)了子宮內(nèi)膜取樣器聯(lián)合液基細(xì)胞學(xué)檢測(cè)子宮內(nèi)膜惡性腫瘤的表現(xiàn)，幾乎與子宮內(nèi)膜取樣器聯(lián)合病理學(xué)檢測(cè)有著相同表現(xiàn)，可作為第一步檢測(cè)工具，適用于各種臨床情況，包括對(duì)具有高度提示子宮內(nèi)膜惡性腫瘤跡象的女性和Lynch綜合征患者進(jìn)行癌癥監(jiān)測(cè)，其應(yīng)用范圍更廣。綜合多個(gè)研究結(jié)果顯示，ECT篩查EC的敏感度為85.7%～96%，特異度為66%～98.5%，陽性預(yù)測(cè)值為64.0%，陰性預(yù)測(cè)值為94.8%～99.1%，診斷符合率為84.8%。
子宮內(nèi)膜細(xì)胞學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)尚無統(tǒng)一定論，本文綜合了Japanese Society of Clinical Cytology（JSCC），Greek Group，The Yokohama System（TYS） Working Group，New Terminology in Endometrial Cytology（NTEMC）系統(tǒng)以及2016年我國子宮內(nèi)膜細(xì)胞學(xué)診斷報(bào)告系統(tǒng)（Endometrial Cytology Beijing System，ECBS），對(duì)子宮內(nèi)膜細(xì)胞學(xué)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)的研究及最新的增補(bǔ)總結(jié)了以下分類，主要是對(duì)我國版的第4類可疑惡性腫瘤細(xì)胞進(jìn)行了細(xì)化并與國外的具體分類相對(duì)應(yīng)。（1）不滿意標(biāo)本（unsatisfactory for evaluation），即TYS0：缺乏明確標(biāo)記；玻片破碎無法修復(fù)；細(xì)胞過度重疊，血液、炎細(xì)胞覆蓋子宮內(nèi)膜細(xì)胞；標(biāo)本固定差，過度干燥，污染。（2）未見上皮內(nèi)病變細(xì)胞和惡性細(xì)胞（negative for precursors and malignant tumors），即TYS1：增生期子宮內(nèi)膜；分泌期子宮內(nèi)膜；月經(jīng)期子宮內(nèi)膜；萎縮性子宮內(nèi)膜；良性反應(yīng)改變（IUD，TAM等）；子宮內(nèi)膜息肉；子宮內(nèi)膜腺體和基質(zhì)分解（EGBD）。（3）不典型子宮內(nèi)膜細(xì)胞，意義不明顯（atypical endometrial cells of undetermined significance ，ATEC-US），即TYS2。（4）沒有異型性的子宮內(nèi)膜增生（endometrial hyperplasia without atypia），即TYS3：不規(guī)則增生；單純性增生；復(fù)雜性增生。（5）不典型子宮內(nèi)膜細(xì)胞，不能排除不典型子宮內(nèi)膜增生/子宮內(nèi)膜上皮內(nèi)瘤形成（atypical endometrial cells，cannot exclude AEH/EIN，ATEC-AE），即TYS4。（6）不典型子宮內(nèi)膜增生/子宮內(nèi)膜上皮內(nèi)瘤形成（AEH/EIN），即TYS5：單純性增生伴不典型增生；復(fù)雜性增生伴不典型增生；子宮內(nèi)膜上皮內(nèi)瘤變（EIN）；子宮內(nèi)膜腺體異型增生；原位腺癌；非典型息肉樣腺肌瘤。（7）惡性腫瘤（Malignant tumor），即TYS6：包括漿液性子宮內(nèi)膜上皮內(nèi)癌（SEIC），子宮內(nèi)膜樣腺癌（G1，G2，G3，鱗狀分化），漿液性腺癌、透明細(xì)胞腺癌、黏液腺癌、鱗狀細(xì)胞癌、混合癌、未分化癌、間充質(zhì)瘤、子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤、平滑肌肉瘤、癌肉瘤、同源型、異種型、其他惡性腫瘤、宮外惡性腫瘤。3.3 經(jīng)陰道子宮雙附件超聲檢查（transvaginal sonography，TVS） 探頭距靶器官較近，采用高頻超聲波，能更好的看清子宮內(nèi)膜厚度及顯示形態(tài)，還可以根據(jù)其圖像顯示宮腔、肌壁、頸管內(nèi)是否有不均質(zhì)回聲判斷病變范圍是否累及肌層和宮頸。患者疼痛輕，無須充盈膀胱。目前，對(duì)不同情況下陰道彩超提示子宮內(nèi)膜厚度多少應(yīng)高度懷疑有子宮內(nèi)膜病變尚有爭(zhēng)議。
若ECT提示子宮內(nèi)膜細(xì)胞病變?cè)赥SY4以上，那么不管子宮內(nèi)膜厚度多少，均應(yīng)進(jìn)行下一步檢查。若ECT提示病變?cè)赥SY1～3時(shí)，則需根據(jù)臨床癥狀及絕經(jīng)與否具體判斷。對(duì)于絕經(jīng)后女性，子宮內(nèi)膜厚度臨界值定義為多少可以表明TVS結(jié)果陽性，一直為眾學(xué)者所爭(zhēng)論，爭(zhēng)論比較多的在＜4mm或＜5mm之間。有研究表明，對(duì)于絕經(jīng)后女性來講，當(dāng)子宮內(nèi)膜厚度≥5mm，檢測(cè)EC的敏感度93.3%，特異度為75.0%。多數(shù)學(xué)者也肯定了將＜5mm作為絕經(jīng)后子宮內(nèi)膜厚度的正常界值。即使TVS提示子宮內(nèi)膜＜5mm，臨床癥狀及ECT結(jié)果均為陰性，仍需密切隨診。因?yàn)镋C有約10%發(fā)生于萎縮性內(nèi)膜，此種情況下內(nèi)膜厚度常＜5mm，我們也應(yīng)警惕，如隨診中出現(xiàn)再次出血?jiǎng)t應(yīng)進(jìn)一步檢查和處理。如絕經(jīng)后反復(fù)出血、子宮增大、肥胖、高血壓或有腫瘤家族史者，即使TVS檢測(cè)子宮內(nèi)膜無增厚（子宮內(nèi)膜厚度＜5mm），也要根據(jù)ECT的結(jié)果來決定下一步的診斷方案。對(duì)于有出血癥狀的絕經(jīng)后婦女子宮內(nèi)膜厚度＞5mm時(shí)，EC的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)是內(nèi)膜厚度為3～5mm的100倍；無癥狀的絕經(jīng)后婦女內(nèi)膜厚度達(dá)11mm時(shí)，EC的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)是內(nèi)膜厚度＜11mm時(shí)風(fēng)險(xiǎn)的300倍。而對(duì)于育齡期女性子宮內(nèi)膜厚度為多少認(rèn)為TVS陽性結(jié)果尚無明確結(jié)論，部分文獻(xiàn)雖涉及，但均缺乏證據(jù)支撐。但進(jìn)入到我們這項(xiàng)篩查流程中的育齡女性均合并EC的高危因素，同時(shí)行TVS及ECT，若TVS提示子宮內(nèi)膜回聲不均或?qū)m腔占位性病變也應(yīng)考慮陽性結(jié)果，具體處理再根據(jù)ECT及臨床癥狀的綜合確定下一步的診斷方案。 目前美日兩國對(duì)EC的篩查流程比較詳盡，其他各國如希臘、英國等也在進(jìn)一步完善子宮內(nèi)膜細(xì)胞學(xué)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)及篩查流程。2018年ACS指南推薦具有平均風(fēng)險(xiǎn)或者高風(fēng)險(xiǎn)的一類婦女進(jìn)行篩查。建議具有平均風(fēng)險(xiǎn)（無高危因素的絕經(jīng)后女性）或高風(fēng)險(xiǎn)（無抵抗雌激素治療史、絕經(jīng)晚、TAM治療、未生育、不孕或排卵障礙、肥胖、高血壓等）的女性應(yīng)該在月經(jīng)開始時(shí)被告知EC相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)和癥狀，尤其是超出預(yù)期的流血，并強(qiáng)烈建議如果出現(xiàn)這些癥狀應(yīng)立即向醫(yī)生說明。35歲以上具有以下高危因素的患者：（1）HNPCC相關(guān)突變基因明確突變攜帶者。（2）同家族有替代作用的相關(guān)突變基因攜帶者。（3）有可疑常染色體遺傳腸癌而缺乏基因檢測(cè)結(jié)果者，需要每年進(jìn)行篩查，可以考慮用子宮內(nèi)膜活檢的方式進(jìn)行篩查。日本婦科腫瘤協(xié)會(huì)發(fā)布的指南中針對(duì)年齡50歲以上或絕經(jīng)后女性、最近6個(gè)月內(nèi)有異常出血癥狀者要進(jìn)行EC的篩查。關(guān)于篩查的間隔則沒有提出明確標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)于未婚、未孕、絕經(jīng)晚、結(jié)婚早孕齡高、孕次少、30歲以后月經(jīng)不規(guī)律、雌激素治療史、糖尿病、高血壓、肥胖等EC高風(fēng)險(xiǎn)人群，應(yīng)在醫(yī)生判斷后進(jìn)行篩查，推薦使用子宮內(nèi)膜細(xì)胞學(xué)進(jìn)行腫瘤篩查。根據(jù)目前比較成熟的EC高危人群選擇、篩查方式、評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)等，可以總結(jié)出一套EC的篩查方案（如圖1）。當(dāng)一位女性患者來到門診，年紀(jì)≥50歲或者＜50歲但具有患EC高危因素，先行TVS及ECT檢查，可根據(jù)醫(yī)生經(jīng)驗(yàn)及不同醫(yī)院條件，輔以或不輔以CA125及HE4檢查。（1）如果患者的ECT標(biāo)本提示不滿意，建議患者3個(gè)月后復(fù)查。（2）如果ECT的結(jié)果為TYS0、TYS1、TYS2時(shí)，若育齡期女性有陰道異常流血或TVS陽性結(jié)果、ECT為TYS0、TYS1時(shí)，需考慮臨床癥狀或子宮內(nèi)膜增厚是否是為雌激素或炎癥影響而引起，如果是可先行孕激素或抗炎對(duì)癥治療，若有效則12個(gè)月后定期隨診，若無效則需行宮腔鏡檢查及治療；如果ECT為TYS2，直接行宮腔鏡檢查及治療；若為絕經(jīng)后女性，也直接行宮腔鏡檢查及治療。臨床癥狀陽性且TVS陽性，ECT為TYS2時(shí)，6個(gè)月后定期隨診；ECT為TYS0、TYS1時(shí)，12個(gè)月后定期隨診。（3）當(dāng)ECT為TYS3、TYS4、TYS5時(shí)，直接行宮腔鏡檢查及治療。見圖1。總而言之，至今為止國內(nèi)尚未有一套符合中國人EC流行病學(xué)及疾病特征的成熟的EC篩查流程，但這是一個(gè)亟待解決的問題，需要更多多中心大樣本的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)支持并完善。（參考文獻(xiàn)略）
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