惡性細(xì)胞從原始腫瘤擴(kuò)散到身體其他部位，稱為轉(zhuǎn)移，是全球癌癥死亡的主要原因。
早期發(fā)現(xiàn)腫瘤和轉(zhuǎn)移可以顯著提高癌癥的存活率。然而，預(yù)測(cè)癌細(xì)胞何時(shí)會(huì)脫離原始腫瘤，以及它們將在體內(nèi)形成新病變的位置，是非常具有挑戰(zhàn)性的。
因此迫切需要開發(fā)用于成像，診斷和治療腫瘤，特別是早期病變和轉(zhuǎn)移的新方法。
之前關(guān)注腫瘤細(xì)胞本身的嘗試通常被證明是不成功的，因?yàn)榘┘?xì)胞突變的趨勢(shì)使它們成為不可靠的靶標(biāo)。
細(xì)胞外基質(zhì)是圍繞正常細(xì)胞和癌細(xì)胞的蛋白質(zhì)網(wǎng)絡(luò)，是腫瘤細(xì)胞微環(huán)境的重要組成部分。通過為其生長(zhǎng)和存活提供信號(hào)，基質(zhì)在腫瘤生長(zhǎng)和進(jìn)展中起重要作用。
當(dāng)研究人員研究這種微環(huán)境時(shí)，他們發(fā)現(xiàn)某些蛋白質(zhì)在腫瘤和其他疾病部位周圍的區(qū)域很多，但在健康組織中卻沒有。
Hynes說，更重要的是，與腫瘤細(xì)胞本身不同，這些ECM蛋白在癌癥發(fā)展過程中不會(huì)發(fā)生變異。海因斯說：“靶向ECM提供了一種更好的方法來攻擊轉(zhuǎn)移，而不是試圖首先防止腫瘤細(xì)胞自身擴(kuò)散，因?yàn)樗麄兺ǔＴ诨颊哌M(jìn)入診所時(shí)就已經(jīng)這樣做了?！?/p>
研究人員開始開發(fā)一種免疫試劑庫(kù)，旨在專門針對(duì)這些ECM蛋白，基于相對(duì)微小的抗體或來自羊駝的“納米抗體”。這個(gè)想法是，如果這些納米抗體可以部署在癌癥患者身上，它們可能會(huì)被成像以顯示腫瘤細(xì)胞的位置，甚至可以提供藥物的有效載荷。
研究人員使用羊駝的納米抗體，因?yàn)樗鼈儽葌鹘y(tǒng)抗體小。具體而言，與由兩個(gè)“重蛋白鏈”和兩個(gè)“輕鏈”組成的人和其他動(dòng)物的免疫系統(tǒng)產(chǎn)生的抗體不同，來自駱駝科動(dòng)物如羊駝的抗體僅含有兩個(gè)拷貝的單個(gè)重鏈。
Hynes說，衍生自這些僅有重鏈的抗體的納米抗體包含比常規(guī)抗體小得多的單一結(jié)合域。
以這種方式，納米抗體能夠比常規(guī)抗體更深地滲透到人體組織中，并且在治療后可以更快地從循環(huán)中清除。
為了開發(fā)納米抗體，該團(tuán)隊(duì)首先用來自結(jié)腸直腸癌或乳腺癌轉(zhuǎn)移的人類患者樣品的ECM蛋白混合物或富含ECM的制劑免疫羊駝。
然后，他們從羊駝血細(xì)胞中提取RNA，擴(kuò)增納米抗體的編碼序列，并生成從中分離出特異性抗ECM納米抗體的文庫(kù)。
他們證明了使用靶向稱為EIIIB的蛋白質(zhì)片段的納米抗體的技術(shù)的有效性，其在許多腫瘤ECM中是普遍的。
當(dāng)他們將附著在放射性同位素上的納米抗體注射到患有癌癥的小鼠體內(nèi)，并使用非侵入性PET / CT成像（臨床上使用的標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)）掃描小鼠時(shí)，他們發(fā)現(xiàn)腫瘤和轉(zhuǎn)移灶清晰可見。通過這種方式，納米抗體可用于幫助對(duì)腫瘤和轉(zhuǎn)移瘤進(jìn)行成像。
但Hynes說，同樣的技術(shù)也可用于為腫瘤或轉(zhuǎn)移提供治療方法?！拔覀儙缀蹩梢詫⑷魏挝覀兿胍臇|西偶聯(lián)到納米體上，包括藥物，毒素或更高能量的同位素，”他說。“因此，成像是概念的證明，它非常有用，但更重要的是它導(dǎo)致的，即用治療劑靶向腫瘤的能力?！?/p>
由于其他疾病，包括心血管疾病，炎癥和纖維化疾病，ECM也經(jīng)歷類似的蛋白質(zhì)變化。因此，相同的技術(shù)也可用于治療患有這些疾病的人。
在最近發(fā)表在美國(guó)國(guó)家科學(xué)院院刊上的一份合作論文中，研究人員通過使用該技術(shù)開發(fā)基于納米抗體的嵌合抗原受體（CAR）T細(xì)胞來證明該技術(shù)的有效性，該細(xì)胞旨在針對(duì)實(shí)體腫瘤。
已經(jīng)證明CAR T細(xì)胞療法在治療血液癌癥方面是成功的，但它在治療實(shí)體瘤方面效果較差。
通過靶向腫瘤細(xì)胞的ECM，基于納米抗體的CAR T細(xì)胞集中在腫瘤的微環(huán)境中并成功地減少其生長(zhǎng)。
普林斯頓大學(xué)分子生物學(xué)教授Yibin Kang表示，ECM已經(jīng)被認(rèn)為在癌癥進(jìn)展中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用，但很少有基于癌癥ECM特殊性的診斷或治療方法。
“Hynes及其同事的工作在這一領(lǐng)域開辟了新天地，優(yōu)雅地展示了針對(duì)癌癥中ECM蛋白特定異構(gòu)體的納米抗體的高靈敏度和特異性，”Kang說。“這一發(fā)現(xiàn)為早期發(fā)現(xiàn)癌癥和轉(zhuǎn)移，對(duì)治療反應(yīng)進(jìn)行敏感監(jiān)測(cè)以及向腫瘤特異性輸送抗癌藥物提供了可能?！?/p>
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