來源：分子細(xì)胞卓越中心 2022-02-01 10:10
近日，中國科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心（生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所）研究員孫兵團(tuán)隊(duì)與上海交通大學(xué)附屬瑞金醫(yī)院研究人員合作以Thrombin cleaves IL-33 and modulates IL-33-activated allergic lung inflammation為題在Allergy上發(fā)表研究論文。隨著社會發(fā)展，哮喘已經(jīng)成為一種常見的肺部慢
近日，中國科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心（生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所）研究員孫兵團(tuán)隊(duì)與上海交通大學(xué)附屬瑞金醫(yī)院研究人員合作以Thrombin cleaves IL-33 and modulates IL-33-activated allergic lung inflammation為題在Allergy上發(fā)表研究論文。
隨著社會發(fā)展，哮喘已經(jīng)成為一種常見的肺部慢性炎癥性疾病，嚴(yán)重影響著數(shù)以萬計(jì)人的生活。在這類II型炎癥反應(yīng)的發(fā)生過程中Th2細(xì)胞（T helper 2 cells，Th2）和ILC2細(xì)胞（Innate lymphoid type 2 cells，ILC2）都發(fā)揮著重要作用。過敏原除了介導(dǎo)以Th2細(xì)胞為主的過敏反應(yīng)外，其蛋白酶活性會導(dǎo)致上皮細(xì)胞損傷并釋放IL-33、IL-25和TSLP等警示信號，快速激活微環(huán)境中ILC2細(xì)胞等多種免疫細(xì)胞，增強(qiáng)氣道炎癥反應(yīng)和肺組織損傷。其中IL-33作為重要細(xì)胞因子，組成性表達(dá)在上皮及內(nèi)皮細(xì)胞的細(xì)胞核中。當(dāng)細(xì)胞損傷或壞死后，內(nèi)源性IL-33以具有生物學(xué)活性的全長形式從細(xì)胞核中釋放出來。全長IL-33經(jīng)過組織微環(huán)境中的蛋白酶作用，被剪切為多種包含C末端IL-1樣細(xì)胞因子結(jié)構(gòu)域的成熟形式，這些成熟形式的活性比全長形式高約10-30倍。
在過敏原介導(dǎo)肺部損傷的過程中，凝血酶原同其他凝血因子從血管中滲出，進(jìn)一步被激活為成熟的凝血酶（Thrombin），并通過將游離的纖維蛋白原水解成不溶的沉積的纖維蛋白，介導(dǎo)凝血的同時參與肺部組織修復(fù)和后期纖維化形成。臨床上，凝血酶與哮喘和變應(yīng)性鼻炎等具有高度相關(guān)性，同時部分凝血酶的直接及間接抑制劑類抗血栓藥物被報(bào)道對哮喘有治療作用，提示人們在哮喘等肺部炎癥性疾病中凝血系統(tǒng)與ILC2細(xì)胞介導(dǎo)的II型炎癥反應(yīng)可能存在更密切的聯(lián)系。該工作研究發(fā)現(xiàn)：哮喘患者的血漿凝血酶水平高于健康人，并且凝血酶水平與過敏性哮喘患者外周血單核細(xì)胞（PBMC）中ILC2的數(shù)量和功能呈正相關(guān)；凝血酶的間接抑制劑低分子量肝素（LMWH）可通過抑制IL-33成熟和活化來抑制木瓜蛋白酶或真菌誘導(dǎo)的II型免疫應(yīng)答；通過對潛在的凝血酶蛋白酶剪切位點(diǎn)的分析和驗(yàn)證，證實(shí)了IL-33可以被凝血酶在特定氨基酸位點(diǎn)（人源48R和106R）直接進(jìn)行剪切，生成具有更高生物學(xué)活性的成熟形式；凝血酶的直接抑制劑比伐盧定能夠抑制多種II型小鼠肺部炎癥模型，例如HDM和OVA誘導(dǎo)的肺部過敏性哮喘模型。
該研究揭示了一種凝血酶調(diào)控IL-33的成熟及促進(jìn)ILC2細(xì)胞介導(dǎo)的II型炎癥反應(yīng)的新機(jī)制，提出了以凝血酶為藥物靶點(diǎn)的可能性，即通過抑制凝血酶控制IL-33活性及ILC2細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，為哮喘的臨床治療提供了新的理論基礎(chǔ)和治療策略。(生物谷Bioon.com）
