因現(xiàn)有抗病毒藥物會(huì)出現(xiàn)耐藥性，HBV感染新療法迫切需要針對(duì)病毒生命周期更多步驟開發(fā)新藥。許多具體不同作用機(jī)理的新療法已在臨床前或1-3期臨床研究階段，這些新療法包括病毒進(jìn)入抑制劑、沉默RNA（siRNA）、反義寡核苷酸（ASO）、衣殼組裝調(diào)節(jié)劑等。
乙肝丙肝丁肝，簡(jiǎn)介在研新藥開發(fā)目標(biāo)，科學(xué)家還面臨哪些挑戰(zhàn)？
一、現(xiàn)有療法主要指核苷（酸）類似物
雖然乙肝病毒具有DNA基因組，但它通過RNA中間步驟進(jìn)行復(fù)制。在抗病毒藥物壓力下，具有復(fù)制優(yōu)勢(shì)的突變病毒被選擇并最終成為主要病毒物種。有幾個(gè)原因和抗病毒耐藥性有關(guān)，主要取決于病毒自身的適應(yīng)能力和抗病毒耐藥性效力和遺傳屏障。
核苷類似物作為HBV聚合酶的競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑，在臨床上，核苷類藥物的效力主要反映在它們可以迅速抑制乙肝病毒復(fù)制。近幾年，研發(fā)人員開發(fā)的高效抗病毒藥物實(shí)現(xiàn)了對(duì)乙肝病毒的快速和完全抑制，因此幾乎沒有機(jī)會(huì)出現(xiàn)耐藥病毒，因?yàn)檎T變是復(fù)制依賴性的。
二、HBV和HCV、HDV藥物開發(fā)目標(biāo)
乙肝病毒感染開始于含有病毒粒子的rcDNA包膜附著在細(xì)胞表面硫酸乙酰肝素蛋白聚糖上，包括磷脂酰肌醇蛋白聚糖5，以及大包膜蛋白 L 的肉豆蔻?；?N 末端 PreS1 結(jié)構(gòu)域的高親和力相互作用（也稱為大HBsAg）在質(zhì)膜中具有肝細(xì)胞特異性膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，?；悄懰徕c協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)多肽NTCP，由SLC10A1基因編碼。
這種相互作用是造成HBV宿主范圍狹窄和嚴(yán)格的肝臟趨向性的主要原因，這也阻礙了對(duì)早期感染步驟的更好理解。脂肪?；?PreS1 衍生的脂肽有效地抑制了這種相互作用，它是一種特定的豆蔻?；?7個(gè)氨基酸肽 Myrcludex B/Bulevirtide（已被美國(guó)吉利德科學(xué)收入新藥管道），并在歐洲三國(guó)上市（藥品名稱：Hepcludex）。它也是被歐盟批準(zhǔn)的首款針對(duì)丁肝病毒（HDV）的特異性治療劑。
丁肝病毒是一種很小的RNA病毒，需要乙肝病毒包膜才能夠產(chǎn)生具有感染能力的HDV顆粒。因此，慢性丁肝通常僅在與乙肝合并感染下才會(huì)發(fā)生。根據(jù)目前Bulevirtide的研究數(shù)據(jù)看，它能夠抑制乙肝病毒血癥，但由于cccDNA持續(xù)存在，停用Bulevirtide后反彈也很常見。相較之下，由于丁肝病毒缺乏持久性形式，通過有線療程治療就可以大量減少HDV，并最終消除HDV感染。這對(duì)于另一種RNA病毒——丙肝病毒（HCV）也是如此，在HCV慢性感染下，通過有限的直接抗病毒藥物使用也可以治愈多數(shù)HCV患者。
三、在研新藥開發(fā)目標(biāo)
小番健康結(jié)語(yǔ)：在乙肝新藥開發(fā)的過程中，非臨床工作者和臨床工作者都應(yīng)該知道HBV感染治愈可以定義為多個(gè)方面的目標(biāo)，包括部分治愈、功能性治愈、完全治愈。當(dāng)候選藥物導(dǎo)致HBVDNA維持低水平或檢測(cè)不到，但乙肝表面抗原（HBsAg）仍為陽(yáng)性時(shí)，在有線療程后可部分治愈；
功能性治愈HBV，定義為停止治療后6個(gè)月內(nèi)，除HBVDNA持續(xù)檢測(cè)不到和ALT正?；?，HBsAg消除。完全治愈HBV，定義為從肝細(xì)胞中消除cccDNA和整合HBVDNA，目前完全治愈HBV對(duì)于科學(xué)家來講是非常具有挑戰(zhàn)性的，因?yàn)榧幢闶窃诩毙砸腋巫匀换謴?fù)的受試者中，cccDNA也會(huì)持續(xù)存在。
所以，目前全球乙肝創(chuàng)新療法的目標(biāo)是實(shí)現(xiàn)更高比例的功能性治愈HBV，并實(shí)現(xiàn)有限治療時(shí)間（區(qū)別于終身服藥）的藥物開發(fā)策略。
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