2 型糖尿?。═2DM）是一類以胰島素抵抗為主，伴有胰島素相對缺乏，從而引起血糖升高的代謝性疾病。長期高血糖可導(dǎo)致眼、腎、心腦血管、神經(jīng)等多系統(tǒng)受損。但是，這類代謝性疾病卻困擾著我國 1.4 億人。
復(fù)雜的治療方案，讓人望而卻步
李大伯今年 62 歲，10 年前檢查出糖尿病，5 年前又診斷出冠心病，最近間斷出現(xiàn)活動后胸悶不適，所以不敢活動量太大。此外，他 BMI 25.8 kg/m 2 ，近 1 年體重也增加了 5 kg。
目前使用二甲雙胍、阿卡波糖、格列美脲、SGLT-2 抑制劑等口服藥物進行聯(lián)合治療。近 3 個月檢測空腹及餐后血糖控制均不達標，自己嘗試適當改善飲食結(jié)構(gòu)，但是效果仍不理想。昨天在醫(yī)院檢查 HbA 1c 達 9.1%，并完善胰島素 C 肽釋放試驗，結(jié)果如下。
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葡萄糖（mmol/l） |
7.1 |
10.2 |
12.2 |
11.0 |
9.5 |
胰島素（uU/ml） |
5.95 |
43.16 |
64 |
148.08 |
35.5 |
C 肽（ng/ml） |
0.8 |
3.44 |
5.76 |
10.8 |
5.78 |
不難看出，李大伯屬于超重的患者，由于心功能較差，活動量受限，無法通過運動來減重。此外，胰島素 C 肽釋放試驗提示，他的胰島 β 細胞功能缺陷，同時伴有胰島素抵抗。目前，雖然已經(jīng)聯(lián)合使用四種不同類型的口服降糖藥物，但血糖仍然控制不佳，醫(yī)生建議他還要加用胰島素來治療，需要每天注射一次。面對如此復(fù)雜的治療過程，李大伯覺得自己太難了。
血糖控制不佳，還老出現(xiàn)低血糖
劉阿姨今年 48 歲，確診糖尿病已有 6 年。3 年前，她開始使用基礎(chǔ)胰島素類似物 22 IU 睡前皮下注射聯(lián)合二甲雙胍、阿卡波糖、SGLT-2 抑制劑口服來進行治療。用藥半年后，因反復(fù)泌尿系感染，停用 SGLT-2 抑制劑，改為格列喹酮。
為了更好管理血糖，她不斷加量注射胰島素，但是血糖控制仍然不達標。而且偶爾還會出現(xiàn)低血糖的癥狀。因為害怕低血糖，劉阿姨有時候會加餐，水果、干果一吃就「上癮」。2 天前，她去醫(yī)院檢查 HbA 1c 達 8.5%。
劉阿姨也屬于超重體型，而且體重還在不斷增加，平日飲食也控制不佳。目前已經(jīng)使用基礎(chǔ)胰島素治療，但血糖控制仍不理想，偶爾還會出現(xiàn)低血糖。這種無法掌控自己生活的感覺，也讓劉阿姨很抓狂。
相似的難題，也困住了我國大多糖尿病患者
在降糖治療方案的選擇時，患者常常會面臨以下難題：
1）即使接受胰島素治療，HbA 1c 達標率仍較低 。有研究顯示，接受基礎(chǔ)胰島素治療的患者，在長期隨訪觀察中發(fā)現(xiàn)，大部分患者 HbA 1c 并不能達標 [1,2] 。
2）體重增加是胰島素治療的「隱患」[3]。很多接受胰島素治療的患者，不能養(yǎng)成良好的飲食習慣。為了血糖達標不斷增加胰島素劑量，造成多余能量以脂肪的形式儲存在體內(nèi)，使體重逐漸增加。此外，部分患者由于害怕發(fā)生低血糖，常防御性進食，導(dǎo)致能量攝入大于支出。長此以往，體重也會越來越難控制。但是，也有一種學說認為，胰島素可以影響攝食中樞，增加食欲，使患者攝入過多能量。
3）低血糖代價高是 HbA 1c 達標的障礙 [4,5]。在使用胰島素治療的過程中，部分患者會間斷性發(fā)生低血糖等癥狀，導(dǎo)致其血糖波動較大，從而對胰島素治療產(chǎn)生抵觸心理。因此，常常面臨血糖寧高勿低的狀況。
4）復(fù)雜的胰島素治療方案降低患者依從性[5] 。一項對 1,530 例使用胰島素注射治療的患者進行調(diào)查，結(jié)果發(fā)現(xiàn)有超過三分之一的患者在近 1 個月內(nèi)至少遺漏一次胰島素注射，其中有 6% 的患者因為胰島素注射次數(shù)過多，導(dǎo)致治療依從性大大降低。
新型基礎(chǔ)胰島素 GLP-1RA 注射液，雙受體、多靶點，有望破局
2021 年 10 月 26 日，國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準了德谷胰島素利拉魯肽注射液（IDegLira）在中國的上市申請。作為全球首個基礎(chǔ)胰島素 GLP-1RA 注射液，IDegLira 是一種全新機制的降糖藥物，目前已被寫入《中國2型糖尿病防治指南（2020 年版）》 [6] 。
在制劑中，德谷胰島素和利拉魯肽維持各自可溶、穩(wěn)定的多聚體結(jié)構(gòu)。 皮下注射后，兩種主要組份發(fā)揮各自的延長作用機制：德谷胰島素自我聚合為多六聚體長鏈并與白蛋白可逆性結(jié)合，利拉魯肽維持七聚體結(jié)構(gòu)并與白蛋白可逆性結(jié)合。 經(jīng)血液循環(huán)進入各靶器官后，兩種組分與各自受體結(jié)合發(fā)揮各自的調(diào)節(jié)代謝作用（圖 1）。
圖 1 IDegLira 降糖機制
IDegLira 的誕生以及它的 DUAL 系列 III 期臨床研究，讓我們在茫茫迷霧中看到了糖尿病患者的希望（圖 2）。
1）血糖控制達標率高[7-15]
不論既往口服降糖藥物治療還是聯(lián)合基礎(chǔ)胰島素或 GLP-1 受體激動劑治療，在調(diào)整為 IDegLira 后，與對照組相比，IDegLira 治療組 HbA 1c 下降可達 1.9%，HbA 1c < 7% 的患者比例達 89.9%，TIR（葡萄糖目標范圍內(nèi)時間）高達 90%。
2) 低血糖發(fā)生率低 [8,11-13]
IDegLira 導(dǎo)致低血糖風險較低（0.16～3.5 事件/PYE），相比于甘精胰島素低血糖風險下降57%（DUAL V 研究）；與基礎(chǔ)胰島素或基礎(chǔ)-餐時胰島素組相比，低血糖發(fā)生率降低可達 50% 以上。
3）體重獲益明確[7-11]
既往接受口服降糖藥物治療的 T2DM 患者，使用 IDegLira 治療后，體重增加可減緩或出現(xiàn)體重降低；其中，DUAL V 研究發(fā)現(xiàn)，既往基礎(chǔ)胰島素治療的 T2DM 患者轉(zhuǎn)換為 IDegLira 治療后，平均體重變化相差達 3.2 kg。
4）方案簡便，依從性高[14,16]
DUAL VII 研究中，對 T2DM 患者進行自身健康量表評估、治療相關(guān)影響評分等。 結(jié)果顯示，IDegLira 一天一次，可在一天中的任何時間進行給藥，注射時間靈活，且不受進餐影響。相較于傳統(tǒng)基礎(chǔ)-餐時胰島素多次注射，IDegLira 減少注射次數(shù)，同時胰島素劑量減半，仍能有效控制全天血糖，患者治療滿意度更高。
圖 2 DUAL 系列研究主要結(jié)果
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參考文獻
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