來源：生物世界 2022-03-22 20:31
我們人類最重要的器官——大腦，其中包含了數(shù)百億個相互作用的神經元，它們非常重要而又十分脆弱，需要在特殊的保護環(huán)境下才能正常運作。血腦屏障（BBB）就是其重要的保護作用機制，血腦屏障是指腦毛細血管壁與神經膠質細胞形成的血漿與腦細胞之間的屏障，和由脈絡叢形成的血漿和腦脊液之間的屏障，僅允許特定類型的分子從血流進入大腦神經元和其他周圍細胞。
我們人類最重要的器官——大腦，其中包含了數(shù)百億個相互作用的神經元，它們非常重要而又十分脆弱，需要在特殊的保護環(huán)境下才能正常運作。血腦屏障（BBB）就是其重要的保護作用機制，
血腦屏障是指腦毛細血管壁與神經膠質細胞形成的血漿與腦細胞之間的屏障，和由脈絡叢形成的血漿和腦脊液之間的屏障，僅允許特定類型的分子從血流進入大腦神經元和其他周圍細胞。
血腦屏障的存在，對于阻止有害物質由血液進入大腦具有重要意義，然而，血腦屏障同時也阻止了絕大部分小分子和大分子（例如多肽，蛋白質和核酸）的轉移，嚴重限制了中樞神經系統(tǒng)疾?。ɡ缟窠浲诵行约膊?、腦腫瘤，腦部感染和中風等）的治療。
因此，當一個人患上了中樞神經系統(tǒng)疾病，原本起保護作用的血腦屏障反而成了“最大的敵人”。一直以來，科學家們都想找到一種方法，來臨時打開血腦屏障進行藥物遞送，然后在重新封上的方法。
近日，美國耶魯大學的研究人員在 Nature Communications 期刊發(fā)表了題為：Endothelial Unc5B controls blood-brain barrier integrity 的研究論文。
該研究首次揭開了調控血腦屏障的分子機制，血管內皮細胞的受體Unc5B通過調控Wnt信號通路來維持血腦屏障的完整。通過抗體抑制Unc5B與其配體Netrin-1的結合，能夠短暫打開血腦屏障，并在數(shù)小時候重新封上。這一發(fā)現(xiàn)為將來針對中樞神經系統(tǒng)的藥物遞送和治療打開了新的大門。
血腦屏障的發(fā)育和維持依賴于所謂的Wnt信號通路，該通路調節(jié)許多關鍵的細胞過程，研究團隊一直試圖弄清楚是否可以調節(jié)這一信號通路以“按需”打開血腦屏障。
2017年，Kevin Boyé（該論文的第一作者）作為博士后加入了 Anne Eichmann（該論文的通訊作者）實驗室，他開始研究Unc5B蛋白，這是一種毛細血管內皮細胞中表達的內皮膜受體蛋白。
他們發(fā)現(xiàn)，如果敲除小鼠的Unc5B基因，它們會在胚胎發(fā)育早期就死亡，死亡原因是脈管系統(tǒng)未能正常形成，這表明Unc5B是血管發(fā)育中的重要分子。他們還發(fā)現(xiàn)，一種名為Claudin5的蛋白也顯著減少，而該蛋白內皮細胞之間建立血腦屏障非常重要。這些發(fā)現(xiàn)讓研究團隊意識到Unc5B在維持血腦屏障中起著重要作用。
在此之前，科學家們并不知道Unc5B和Wnt信號通路之間有什么聯(lián)系，而在這項新研究中，他們發(fā)現(xiàn)Unc5B其實控制著Wnt信號通路，起著上游調節(jié)劑的作用。
接下來，研究團隊在已經建立了血腦屏障的成年小鼠中敲除其Unc5B受體，發(fā)現(xiàn)小鼠的血腦屏障會打開。他們進一步找到了Unc5B受體的配體——Netrin-1，抑制該配體同樣可以打開血腦屏障。
研究團隊在此基礎上，開發(fā)了一種抑制Netrin-1與Unc5B結合的抗體，靜脈注射該抗體后，Wnt信號通路被破壞，進而導致血腦屏障暫時性打開。
總的來說，該研究表明，血管內皮細胞受體Unc5B通過調控Wnt信號通路來維持血腦屏障的完整。在機制上，Unc5B的配體Netrin-1增強Unc5B與Wnt共受體LRP6的相互作用，誘導其磷酸化并激活Wnt/β-catenin下游信號轉導。通過靜脈內遞送阻斷Netrin-1與Unc5B結合的抗體，會導致短暫的Wnt信號轉導中斷和血腦屏障打開，幾小時后血腦屏障會重新封上。
血腦屏障的存在阻止了絕大部分小分子和大分子進入大腦，因此，阿爾茨海默病、多發(fā)性硬化癥、腦腫瘤、抑郁癥等中樞神經系統(tǒng)疾病極難治療。而這項研究首次揭開了調控血腦屏障的分子機制，從而可以針對性暫時打開血腦屏障，為將來針對中樞神經系統(tǒng)的藥物遞送和治療打開了新的大門。（生物谷Bioon.com）
